最近，澳大利亞兒童癌症研究所的華人科學家Tao Liu帶領研究團隊在國際學術期刊Cancer Research上發表了一項最新研究進展，他們發現了治療一種神經母細胞瘤的新潛在靶點。

        Myc癌蛋白通過調節其他癌基因的表達發揮促腫瘤形成作用。其靶基因啟動子區域的Myc應答元件發生H3K79甲基化是Myc誘導轉錄激活的嚴格先決條件，而到目前為止DOT1L是已知的唯一一個能夠催化H3K79發生甲基化的組蛋白甲基轉移酶。研究人員對該分子是否參與了Myc介導的腫瘤形成和進展進行了研究。

        在這項研究中，他們發現N-Myc通過與DOT1L基因的啟動子結合能夠上調DOT1L的mRNA和蛋白表達。利用shRNA敲低DOT1L的表達能夠抑製N-Myc靶基因ODC1和E2F2的mRNA和蛋白表達。DOT1L可以與N-Myc蛋白的Myc Box II結構域結合，敲低DOT1L能夠減少組蛋白H3K79的甲基化以及N-Myc蛋白與ODC1和E2F2基因啟動子的結合，從而抑製神經母細胞瘤細胞的增殖。

        研究人員還發現利用DOT1L小分子抑製劑SGC0946進行處理可以降低H3K79甲基化水平抑製MYCN增強型神經母細胞瘤細胞的增殖。研究人員還利用穩定表達多西環素誘導DOT1L shRNA的神經母細胞瘤細胞構建了異種移植小鼠模型，發現加入多西環素消除DOT1L表達之後能夠顯著抑製ODC1和E2F2的表達，抑製腫瘤進展並提高小鼠的生存率。

        除此之外，他們還發現在人類神經母細胞瘤組織中DOT1L基因的高表達與MYCN,ODC1和E2F2這些基因的表達相關，還與病人的不良生存率獨立相關。

        總得來說，這些結果表明DOT1L是N-Myc介導靶基因轉錄激活和神經母細胞瘤發生的一個新的共作用因子，DOT1L抑製劑或可成為治療MYCN增強型神經母細胞瘤的新藥物。