肺癌是我國的頭號癌症殺手。靶向藥物出現以來，隨著時間的推移，肺癌患者不可避免地出現了耐藥、疾病進展等情況，迫切需要新型藥物延長生命。1月份剛過，讓我們來看看與肺癌相關的研究成果，與大家一起學習。

【1】Oncogene：抑製肺癌發生發展的新靶點

異常表皮生長因子(EGF)受體(EGFR)信號傳導有助於肺部腫瘤發生和發展。突變的EGFR已經成為肺癌中的重要治療靶標之一，而目前的靶向治療不適合用於野生型EGFR或其配體。

近期，發表在Oncogene雜誌上的一項研究發現肝素結合(HB)-EGF(EGF家族的成員之一)在肺癌的一個類型中高度表達，其增殖取決於HB-EGF信號的傳導。

使用RNA幹擾的HB-EGF的沉默可以抑製肺癌細胞中的細胞周期進展。研究發現，在HB-EGF誘導後，通過信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3) - 依賴途徑可以誘導CITED4，從而調節細胞增殖。

CITED4與MYC相互作用並且強化MYC介導的CCND1啟動子的反式激活，導致細胞周期進程。

相關分析顯示HB-EGF和CITED4在原發性肺腫瘤中顯著正相關，HB-EGF的表達預示患者的生存結果較差。

體外和體內實驗揭示，用HB-EGF的抑製劑CRM 197可以顯著減弱腫瘤細胞生長。因此，CITED4可以作為HB-EGF誘導的腫瘤生長控製中的分子開關，並且HB-EGF提供了肺癌幹預的新治療靶標。

【2】Ann Surg :機器人、視頻輔助胸腔術和開胸肺葉切除術治療I期非小細胞肺癌誰更好?

目前為止，尚未有研究報道機器人、視頻輔助胸腔手術(VATS)和開胸肺葉切除術在非小細胞肺癌(NSCLC)中的生存比較。盡管有一些研究表明VATS術後的生存優越，但其具體原因不明。

近期，一項旨在比較在機器人、VATS和開胸肺葉切除術在I期NSCLC的長期結果的研究發表在雜誌Ann Surg上。

此項研究選區了臨床I期NSCLC患者的三個隊列(機器人、VATS和開胸)與傾向得分相匹配，將三者之間的總體生存(OS)和無病生存(DFS)相比較。進行單變量和多變量分析以確定與結果相關的因素。

研究結果顯示：從2002年1月至2012年12月，共有470例患者(172例機器人，141例VATS和157例開胸)納入分析。使用機器人手術方法收集更多數量的淋巴結中央站(5例為機器人vs 3例為VATS，4例為開胸; P <0.001)。接受微創手術的患者住院時間中位數較短(4 d為機器人，4 d為VATS，5 d為開胸，P <0.001)。機器人、VATS和開胸手術匹配組的5年OS分別為77.6%、73.5%和77.9%，組間無統計學差異;但是相應的5年DFS分別為72.7%、65.5%和69.0%，在機器人組和VATS組之間有統計學顯著差異(P = 0.047)。然而，多變量分析發現，手術方法與短期OS和DFS不獨立相關。

此項研究得出結論：用於臨床I期NSCLC的肺葉切除術的微創方法與開胸術有相似的長期存活。使用VATS和機器人技術與住院時間縮短相關，使用機器人方法可以去的更大的淋巴結評估。

【3】JAMA Oncol：延期的非小細胞肺癌的術後輔助化療依然有效

最新一期的JAMA Oncol上刊登了一項研究，該研究根據患者接受非小細胞肺癌切除術到術後輔助治療的時間間隔評估了生存差異，進而確定輔助治療時機與療效之間的關係。

來自美國的研究團隊對在2004.1-2012.12間接受術後(18-127天)聯合化療的完全切除的NSCLC患者進行了一項回顧性研究，這些患者均為首次接受肺癌切除手術。研究人群被限製為：淋巴結轉移患者，腫瘤≥4厘米，或局部擴展。患者來自美國國家癌症數據庫。采用限製三次樣條Cox回歸模型評估聯輔助化療的開始與時間間隔及生存之間的聯係。

通過研究，研究人員在總共12473例(中位年齡 [四分位差]，64[ 57-70 ]歲)患者中發現：3073例患者(占比25%)處於I期;5981例(48%)例患者處於II期;3419例(27%)患者處於III期。

限製三次樣條Cox回歸模型發現：術後50天開始化療的死亡率最低(95% CI，39-56天)。此時間間隔後開始的化療(57-127天;即後來的隊列)沒有增加死亡率(風險比[HR]，1.037;95% CI，0.972-1.105;P = 0.27)。此外，在3976個傾向配對Cox模型中，在術後進行化療的患者的死亡率比那些僅采用手術治療的患者要低(HR，0.664;95% CI，0.623-0.707;P <0.001)。

通過對在美國國家癌症數據庫的分析研究，研究人員認為，在非小細胞肺癌切除術後7～18周後開始輔助化療是有效的。非小細胞肺癌手術後恢複較慢的患者仍有可能從術後4個月才啟動的輔助化療中獲益。

【4】Cancer Cell：小細胞肺癌竟然也可以進行分子分型，指明精準治療未來方向

美國猶他大學的一項新研究發現小細胞肺癌可以再細分為不同的腫瘤亞型，他們還發現一個靶向藥物組合對其中一種腫瘤亞型有很好的治療效果。相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Cell上。這些結果表明不能將不同的小細胞肺癌當作同一種疾病進行治療。

研究人員首次構建了叫做C-MYC的小細胞肺癌亞群小鼠模型，據估計小細胞肺癌病人中有大約五分之一為這種亞型。“C-MYC腫瘤在顯微鏡下看起來與其它腫瘤不同，並且這種類型的腫瘤侵襲性更強，生長得更快也擴散得更快。最為重要的是，它們對癌症治療方法的應答情況也不同。”

化療是治療小細胞肺癌的傳統治療方法。雖然開始的時候化療對80%的病人有效，但是腫瘤很快會對化療藥物產生抵抗。大多數化療藥物並不成功。但是直到現在，這些化療藥物都還沒有在C-MYC活體模型上得到過檢測。

研究人員分析了C-MYC腫瘤的特性，隨後發現一些藥物可能會對這種類型的小細胞肺癌起效，一種叫做Aurora激酶抑製劑的藥物與化療藥物聯合使用能夠改善癌症小鼠模型的治療結果。

這些發現或可解釋為何一些藥物隻對一小部分病人有效。該研究也為未來癌症的靶向治療指出了新的方向，表明對小細胞肺癌病人進行基因檢測的重要性。

【5】JTO：肺癌SBRT—鱗癌還是腺癌更有效?

SBRT已經成為不能耐受手術的早期非小細胞肺癌患者的一種標準治療方案，2到3年的腫瘤局部控製率在93%到98%之間。通過腫瘤本身及治療相關因素，可以預測其治療的失敗率，比如腫瘤大小和較低的放療劑量。但是，非小細胞癌包括幾種病理類型，不同病理類型是否影響治療效果呢?

分析2003年至2015年符合條件的740例早期NSCLC患者，臨床分期在T1N0M0 -T3N0M0，腺癌患者243例，鱗癌215例，病理類型未知223例，NSCLC NOS 59例。放療劑量50Gy/5f，60Gy/3f，30 Gy/1f,，34 Gy/1f,，48 Gy/1f及其他分割劑量患者比例分別為45.3%，25.5%，10%，6.5%，7.3%，5.9%。應用競爭風險評估分析計算累積發病率，采用Fine和Gray回歸確定預測局部複發的因素。

740例患者的中位OS為30.5月，1，2，3年OS率分別為80.3%，59.6%，43.0%。72例患者出現局部複發，3年的累積局部複發率為11.8%，90.3%的患者複發發生在治療之後的25.1月內。鱗癌和腺癌中位複發時間分別為14.9月與18.9月。鱗癌，腺癌，病理不詳及NOS NSCLC局部複發的比例分別為15.3% (95% CI: 10.8–20.9)，7.4%(95% CI: 4.4–11.4)，8.5% (95% CI: 5.2–13.0)，3.4% (95% CI: 0.004–1.7)。全組1,2,3年局部複發率分別為4.2%, 14.6%, 16%。

這項研究發現鱗癌患者SBRT後局部複發率較高。對總體人群有效的放射治療方案可能在個體方麵不能獲得最優的結果，基於病理分型建立SBRT的不同劑量有可能提高治療有效率。

【6】Lancet：上海六院證實動態增強MRI能預測非小細胞肺癌骨轉移患者的預後

近期，一篇發表在Lancet雜誌上的研究應用了動態增強MRI獲得定量指標來評估這項技術在使用長春瑞濱-順鉑聯合重組人血管內皮抑素治療以前未經治療的非小細胞肺癌患者骨轉移的治療反應。

此項研究一共招募了33例患者(年齡52歲-70歲，15名男性、18名女性)，其中對28例進行了評估(治療組20人，對照組8人)。五例患者排除：治療組2例及對照組1例使用了粒細胞巨噬細胞集落刺激因子;對照組2例拒絕治療。客觀反應率較高(30% vs 0%;P<0.00001)，平均總生存期較長(21.44個月 vs 7.71個月;P=0.008)，使用重組人血管內皮抑素治療組的毛細血管通透性降低(使用Ktrans評估)較比對照組高。治療組疾病控製率為80%，對照組為75%(P=0.07)。

研究結果表明，使用重組人血管內皮抑製素與長春瑞濱-順鉑聯合治療增加非小細胞肺癌骨轉移患者的治療反應。使用動態增強MRI定量分析可用於評估治療反應，並預測抗血管生成治療後骨轉移患者的生存率。

【7】CHEST指南和專家組報告-肺癌患者的咳嗽治療

近期，一項發表在Chest雜誌上的研究使用了Cochrane係統評價以及其他證據更新了2006年CHEST指南關於這一主題的建議和意見。

使用CHEST的方法學指南和建議、評估、開發和評估框架的分級方法。咳嗽專家組根據對Cochrane係統評價的主題、非對照研究、案例研究和臨床的數據提出建議。根據德爾菲方法達成的最終分級。

Cochrane係統綜述確定了17項主要低質量證據的試驗。這些證據與非藥物(止咳藥)和藥物治療(緩和劑、阿片樣物質、外周作用的鎮咳藥或局部麻醉劑)以及支氣管內近距離放射治療有關。

與2006年CHEST咳嗽指南相比，目前的意見和建議更具體，並采取了一種逐步的方法來治療肺癌患者的咳嗽，承認該領域的低質量證據;迫切需要開發更有效的，通過高質量研究進行的循證幹預。

【8】喜訊!歐盟批準默沙東PD-1免疫療法Keytruda一線治療PD-L1陽性非小細胞肺癌(NSCLC)

美國製藥巨頭默沙東(Merck & Co)免疫腫瘤學管線近日在歐盟監管方麵傳來喜訊，歐盟委員會(EC)已批準PD-1免疫療法Keytruda(pembrolizumab)一線治療PD-L1陽性轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，具體為腫瘤高水平表達PD-L1(腫瘤比例得分[TPS]≥50%)、無表皮生長因子受體(EGFR)或間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性腫瘤突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。值得一提的是，此次批準使Keytruda成為歐洲首個獲批取代化療用於一線治療腫瘤PD-L1呈高水平表達的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的PD-1/PD-L1免疫療法，標誌著該類型非小細胞肺癌在臨床治療上的一個重大裏程碑。

在歐盟，Keytruda已於2016年8月獲批用於腫瘤PD-L1表達呈陽性且既往接受過至少一種化療方案的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。其中，攜帶EGFR或ALK陽性腫瘤突變的患者，在進行Keytruda治療之前應已接受過針對相應突變的靶向療法治療。

Keytruda一線治療PD-L1陽性轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的獲批，是基於隨機、關鍵性III期KEYNOTE-024研究。該研究數據顯示，在腫瘤高水平表達PD-L1(腫瘤比例得分≥50%)的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者中，與標準化療相比，Keytruda(每3周200mg)單藥治療在主要終點(無進展生存期，PFS)和次要終點(總生存期，OS)均表現出優越性。基於這些數據，該項研究已提前終止，使化療組患者機會轉向Keytruda治療。該研究中，Keytruda的安全性與以往在晚期非小細胞肺癌群體中開展的其他臨床研究一致。

數十年來，化療一直被作為一線治療非小細胞肺癌(NSCLC)的中流砥柱療法。Keytruda在腫瘤高水平表達PD-L1蛋白的非小細胞肺癌(NSCLC)群體中所取得的激動人心的數據，使其成為非小細胞肺癌群體中一種重要的一線治療選擇，將變革非小細胞肺癌一線治療的臨床模式。

PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫係統抵禦癌症，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質性改善患者總生存期(OS)。該領域的佼佼者——默沙東、百時美施貴寶、阿斯利康、羅氏均在火速推進各自的臨床項目，調查單藥療法和組合療法用於多種癌症的治療，以徹底發掘該類藥物的最大臨床潛力。

在全球範圍內，肺癌是一種最常見也是最具挑戰性的癌症類型。肺癌有2種主要類型：非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌，NSCLC約占所有肺癌病例的85%。高度晚期、轉移性(階段IV)肺癌的預後極差，5年相對生存率預計僅為2%。