近幾年，免疫療法的成功使癌症治療進入了新的時代。無論是科研界，還是商業界，都絲毫沒有掩飾對這一領域的熱情。2016年，Cell雜誌公布的年度十大最佳論文中，免疫療法占兩席。事實上，這兩項成果隻是去年癌症免疫療法重要突破進展中的“冰山一角”。

剛剛過去的2016年，科學家們在Cell、Nature、Science、NEJM等雜誌上發表了大量研究進展，揭露了腫瘤細胞“對抗”免疫細胞攻擊背後的不同機製，開發了一係列新型免疫療法(如調節膽固醇等)，找到了癌症免疫療法隻對部分患者有效的多項證據，發現了可用於免疫治療的新靶點，以及改善免疫治療的多種途徑(如“雙抗原”CAR-T係統等)。同時，被譽為癌症治療未來必然發展趨勢的聯合療法也取得了大量喜人成果。

根據治療突破、技術改善、耐藥性研究、機製重要發現、新靶點、新療法、聯合治療等方向，與大家一起回顧免疫療法2016年的25個裏程碑進展。

1治療突破篇

1# NEJM：突破!將CAR-T細胞“滴入”大腦，治療腦癌

Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy

2016年12月29日，發表在NEJM雜誌上的這一論文報道了一項CAR-T研究突破進展。一名患致命腦癌(已擴散到脊柱)的患者在接受了CAR-T療法治療後腫瘤顯著縮小，且有一段時間，腫瘤完全消失了。雖然，又有新的腫瘤出現在患者大腦和脊柱的不同位置(目前正在接受放射治療)，但他對CAR-T療法的響應持續了7.5個月。

2# NEJM：細胞免疫療法獲重大突破

T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer

2016年12月8日，NEJM上發表一項T細胞免疫療法重要進展。科學家們首次證明，過繼T細胞轉移免疫療法能夠針對表達KRAS G12D突變的癌症，介導有效的抗腫瘤免疫反應。領導該研究的是NCI癌症研究中心的Steven A. Rosenberg博士。

研究小組從患者肺部腫瘤結節(結直腸癌細胞擴散到肺部形成肺轉移)中分離出了靶向KRAS G12D突變的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)，然後將TILs在實驗室中擴增到一定的數量後，通過靜脈注射回輸到患者體內。結果發現，在TIL回輸後，患者所有7個轉移性肺結節消退，且這種消退持續了9個月。9個月後，其中一個病變出現進展，通過手術被切除。據同期的報道稱，自病變被切除後，患者處於無病(disease-free)狀態超過了8個月。

3# Immunity：Carl June發表重磅成果，CAR-T治療實體瘤或“有戲”

Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma

2016年6月21日，發表在Cell旗下Immunity雜誌(影響因子24.082)上的一項研究中，賓夕法尼亞大學的CAR-T大牛Carl H. June教授取得了攻克實體瘤的突破進展。簡單的說，這是一種靶向癌細胞表麵Tn-MUC1(一種新的neoantigen)的新型CAR-T療法。研究中，科學家們利用基因工程改造人類T細胞，使其能夠產生一種能夠識別特定糖肽的CAR，這類糖肽在多種癌細胞中表達，但不存在於正常細胞中。研究小組在白血病和胰腺癌小鼠模型中證明了這一新型CAR-T療法的有效性。

2技術改善篇

4# Science突破：讓CAR-T更“持久”

The epigenetic landscape of T cell exhaustion

2016年10月27日，發表在Science雜誌上這一研究發現，在慢性病毒感染的小鼠中，不同於能夠有效對抗感染或癌症的T細胞，耗竭T細胞受一組不同的分子回路控製。利用一種稱為ATAC-seq的新技術，科學家們發現，耗竭T細胞和功能性T細胞基因組調控區的“景觀”從根本上是不同的。隨後，研究人員測試了是否刪除一段刺激PD-1產生的調控區，會降低PD-1蛋白(一種抑製T細胞抗腫瘤活性的蛋白)的表達。結果證明，答案是肯定的。研究者們認為，這一研究結果有望為改善CAR-T療法提供可能。科學家們在設計CAR-T細胞時，可以刪除導致PD-1過度表達的遺傳線路(genetic wiring)。

5# Nature：劍橋大學科學家讓T細胞“活更久”

S-2-hydroxyglutarate regulates CD8+ T-lymphocyte fate

2016年10月26日，在線發表於Nature雜誌上的一項研究發現，一個小分子(S-2-hydroxyglutarate)能夠將短暫存活的“殺傷性T細胞”轉變為可再生的細胞。這些細胞能夠在體內存在更長的時間，並且在需要摧毀腫瘤細胞時激活。具體來說，S-2-hydroxyglutarate能夠使T細胞保持在記憶狀態。在這種狀態下，細胞能夠自我更新，長時間存在，且能夠重新激活，對抗感染或癌症。這一成果有望克服阻礙免疫療法應用的關鍵障礙之一：回輸到體內的細胞存活時間較短。

6# Cell新突破：不作為藥了!CAR-T療法“這樣用”也能治療癌症

Loss of the HVEM Tumor Suppressor in Lymphoma and Restoration by Modified CAR-T Cells

Engineering T Cells with Customized Therapeutic Response Programs Using Synthetic Notch Receptors

2016年9月29日，發表在Cell雜誌上的一項研究提出了利用CAR-T技術治療癌症的新思路——作為藥物輸送係統。科學家們將這種新型CAR-T比作“微型藥房”(micro-pharmacies)，可用於精準的藥物輸送。這類“微型藥房”在動物模型試驗中產生了顯著的治療反應，並且比對照組更有效。同日，發表在Cell雜誌上的另一項研究開發出了另一種能夠有效追蹤腫瘤，釋放特定抗體療法的synNotch T細胞。在小鼠試驗中，這種療法能夠消除癌症，並且不攻擊正常細胞。這兩項進展進一步豐富了免疫治療的“工具箱”。

7# 2篇Cell聚焦：“雙抗原”CAR-T係統，精準識別腫瘤

Precision Tumor Recognition by T Cells With Combinatorial Antigen-Sensing Circuits

Engineering Customized Cell Sensing and Response Behaviors Using Synthetic Notch Receptors

2016年2月11日，發表在Cell雜誌上的一項研究提出了“雙抗原”CAR-T係統，有望改善這類療法的精準性。這種雙受體AND-gate T細胞(dual-receptor AND-gate T cells)隻有在腫瘤細胞同時表達兩種抗原的情況下才會被激活。體內實驗中，這些T細胞展現出了精準的識別與治療，能夠區分出隻擁有單個抗原的非目標腫瘤，且有效清除攜帶組合抗原的腫瘤。

同日，發表在Cell上的另一項研究也提出了類似的“雙保險”係統。在這一係統中，腫瘤上的一個抗原能夠激活T細胞中的SynNotch受體，再而激活識別腫瘤上第二種抗原的CAR(嵌合抗原受體)的轉錄，最終激活T細胞。

3耐藥性篇

8# Cell：對抗癌“神藥”PD-1有耐藥性的患者，有救啦

Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade

2016年12月1日，發表在Cell雜誌上的一項研究發現，一種現存的被稱作JAK抑製劑的藥物可能有助於對檢查點抑製劑免疫治療藥物不作出反應的病人克服這種耐藥性。重要的是，這些結果證實了幹擾素通路在調節這類免疫療法耐藥性中的關鍵作用。

9# Cell揭秘：癌細胞如何對抗“免疫療法”?靠突變!

Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy

2016年9月21日，癌症免疫療法先驅James P.Allison教授在Cell雜誌上發表了一項重要成果，揭秘了癌細胞對抗免疫療法的關鍵機製。研究發現，黑色素瘤依靠IFN-γ通路中的基因突變來抵抗CTLA-4抗體ipilimumab的治療。

10# NEJM：下一代測序“助力”免疫療法，揭秘PD-1抗體耐藥性!

Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma

2016年9月1日，發表在NEJM上的一項研究首次揭示了PD-1抗體免疫療法的耐藥性與腫瘤細胞基因突變有關。這些突變涉及兩個信號通路：第一個通路的改變導致腫瘤細胞缺乏對幹擾素-γ的響應，涉及了Janus kinase 1 (JAK1) 和Janus kinase 2 (JAK2)編碼基因的功能缺失突變。第二個通路的改變與細胞毒性T細胞的逃逸機製相關，具體涉及到的是β-2-微球蛋白(B2M)編碼基因的突變。

11# Cell：PD-1抗體為何對有些患者無效?

Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma

2016年3月24日，發表在Cell雜誌上的一項研究分析了治療前黑色素瘤活組織樣本的mutanomes和轉錄組，以期鑒定出影響患者對PD-1療法敏感性或抵抗性的因素。結果發現，整體高突變負荷與改善生存相關，響應PD-1療法的患者擁有豐富的BRCA2突變。研究人員希望，這項研究成果能夠幫助解釋為什麼不同的患者對PD-1療法的響應程度。他們計劃設計預測方法，幫助醫生對有可能接受PD-1抗體治療的患者進行分類。

4重要發現篇

12# Science：阻斷PD-1“複活”的隻是T細胞的功能

Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1 blockade

2016年10月27日，發表在Science雜誌上一篇論文調查了阻斷PD-1檢查點能否重塑 “耗竭”T細胞，使它們從表觀遺傳學的角度，更像功能性T細胞。結果發現，雖然功能獲得(gain of function)確實短暫發生了，但表觀遺傳學方麵很大程度上是未改變的。研究人員認為，這表明，檢查點阻斷所帶來的益處，是來自於“耗竭”T細胞的短暫複蘇，而不是它們狀態的永久性改變。

13# Nature：科學家揪出癌細胞“最後一搏”，免疫療法又有新方向

Ionic immune suppression within the tumour microenvironment limits T cell effector function

2016年9月14日，在線發表於Nature雜誌上的一項研究發現，腫瘤中的細胞在接近死亡時會釋放出鉀離子到細胞外的空間。腫瘤細胞外環境中鉀離子濃度的增加削弱了T細胞的活性，阻止了它們的抗腫瘤功能。研究還證實，改造後增加移除鉀離子能力的T細胞能夠有效地刺激抗腫瘤免疫反應。在皮膚癌小鼠中，通過這種方法改造T細胞增強了腫瘤清除，提高了存活率。

14# Cell：重大發現!這類T細胞阻礙了癌症免疫療法

γδ T Cells Support Pancreatic Oncogenesis by Restraining αβ T Cell Activation

2016年8月25日，發表在Cell雜誌上的這一研究描述了一個稱作為“γδT細胞”的免疫細胞亞群阻止其它抗癌T細胞進入胰腺腫瘤的機製。沒有來自γδT細胞的幹擾，CD4 和CD8細胞會增殖，並積極攻擊腫瘤。這一研究結果認為，免疫療法在胰腺癌中必須具有更嚴格的針對性。除非阻斷γδT細胞，否則CD4 和CD8細胞無法發揮功能或抑製癌症生長。

15# 美院士Nature揭秘：靶向PD-1，“複活”哪種T細胞?

Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy

2016年8月2日，發表在Nature雜誌上的一項研究鑒定出了PD-1阻斷藥物治療後“重新蘇醒”的T細胞子集之間分子特征差異。研究發現，耗竭抗病毒T細胞可以被分為兩組。一組在病毒感染的小鼠接受PD-1阻斷抗體治療後，能夠爆發式地增殖;另一組則缺乏這種增殖的能力。

事實上，“增殖組”的T細胞在使用PD-1抗體治療前，就在以緩慢的速度分裂。這類細胞隻存在於淋巴器官(淋巴結和脾髒)的T細胞區域，並沒有在全身循環。阻斷PD-1後，“增殖組”細胞繼續分裂，並分化為效應器樣(effector-like)細胞，遷移到受感染組織。研究人員還發現，一種叫做TCF1的基因對PD-1響應T細胞(PD-1-responsive T cells)的產生和維護非常重要。

16# Science：一篇關於neoantigens的免疫療法重要成果

Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade

2016年3月3日，發表在Science雜誌上的這一研究鑒定出，neoantigens攜帶了癌症發展最早期的突變，且在所有腫瘤細胞中都有表達。未來，科學家們有望基於這一發現研究激活T細胞的疫苗或者開發一種能夠識別所有癌細胞共有抗原的精準T細胞免疫療法。

5靶點篇

17# 2篇Nature：“做”免疫療法，你或許該知道“這個分子”

Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells

PI3Kγ is a molecular switch that controls immune suppression

2016年11月9日，發表在Nature雜誌上的一項研究發現，處於臨床試驗階段的一種實驗性藥物能夠逆轉一類“麻煩細胞”——腫瘤相關骨髓細胞(tumor-associated myeloid cells，TAMCs)的作用。這類細胞會阻止機體免疫係統攻擊腫瘤，同時還幹擾了免疫檢查點抑製劑的療效。研究還發現，阻斷TAMCs中PI3 kinase-gamma(PI3Kγ)分子的實驗性藥物IPI-549，能夠改變這類免疫抑製性細胞的平衡，促進了抗腫瘤免疫的激活。IPI-549顯著改善了擁有高濃度TAMCs的腫瘤對免疫檢查點阻斷療法的響應。

除這一研究外，2016年9月19日發表在Nature雜誌上的另一成果也證實了PI3Kγ這一分子開關在改善免疫療法中的重要性。研究發現，巨噬細胞的PI3Kγ信號通過抑製抗腫瘤T細胞的激活促進免疫抑製。阻斷PI3Kγ激活了免疫響應，顯著抑製了移植瘤的生長。同時，阻斷PI3Kγ還提高了某些腫瘤對已有抗癌藥物的敏感性，協同增強了現有癌症免疫療法根除腫瘤的能力。

18# Science：癌症免疫療法“新靶點”——Cdk5

Cdk5 disruption attenuates tumor PD-L1 expression and promotes antitumor immunity

2016年7月22日，發表在Science上的一項研究中，科學家們發現了一種與癌症治療相關的檢查點蛋白——細胞周期蛋白依賴性激酶5(Cdk5)。在Cdk5的幫助下，某些腦瘤細胞能夠躲避免疫係統的攻擊。

研究發現，當將阻斷了Cdk5活性的腫瘤細胞注射到小鼠體內後，超過一半的小鼠活了下來;而注射依然包含Cdk5的腫瘤細胞到小鼠體內後，幾乎所有的小鼠都死了。這一結果表明，Cdk5在調節小鼠免疫係統響應腫瘤的過程中扮演著關鍵角色。此外，科學家們還證實，Cdk5與PD-L1表達相關。研究人員稱，這一名為Cdk5的關鍵蛋白及其相關信號通路有望成為免疫療法的新靶點。

6新療法篇

19# Cell：新型癌症免疫療法，這次“幫手”是線粒體

Mitochondrial Dynamics Controls T Cell Fate through Metabolic Programming

2016年6月9日，發表在Cell上的一項研究證實，線粒體的結構對調節免疫細胞的新陳代謝至關重要。研究人員表示，調節線粒體的形狀可增強免疫細胞識別和破壞腫瘤細胞的能力。該研究的通訊作者Erika Pearce說：“T細胞適當的代謝編程對有效的免疫響應非常重要。利用藥物靶向線粒體結構和組織似乎是控製代謝途徑一種很有前景的方法。”

20# Science重大突破：癌症免疫療法，或可依靠“他人免疫細胞”

Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires

2016年5月19日，發表在Science上的一項研究讓癌症免疫療法又向前邁了一步。科學家們發現，即使患者自身的免疫細胞不能識別和對抗他們的腫瘤，其他人的免疫細胞也許可行。將健康捐贈者免疫細胞中的靶向組件(Targeted Components)插入到癌症患者的免疫細胞中能夠使癌症患者的自身免疫細胞識別癌細胞。

21# 中國科學家Nature發表癌症免疫治療新方法：調節膽固醇

Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism

2016年3月17日，發表在Nature雜誌上的一項研究中，中科院許琛琦研究組和李伯良研究組發現，“代謝檢查點”可以調控T細胞的抗腫瘤活性，並鑒定出了腫瘤免疫治療的新靶點——膽固醇酯化酶ACAT1以及相應的小分子藥物前體。研究證明了細胞代謝對腫瘤免疫應答起到了關鍵作用，開辟了腫瘤免疫治療研究的一個全新領域。

22# Science Translational Medicine：免疫療法為治愈腦瘤帶來新希望

Dendritic cell vaccines based on immunogenic cell death elicit danger signals and T cell–driven rejection of high-grade glioma

2016年3月2日，發表在Science Translational Medicine上的一項研究中，科學家們提出的新一代細胞免疫療法或將為戰勝腦癌帶來希望。研究中，科學家們將小鼠的腦癌細胞誘導成了一種特殊的死亡類型。隨後，他們將這種垂死的癌細胞與樹突狀細胞一起培養。結果發現，垂死的癌細胞會釋放危險信號，充分激活樹突狀細胞。

研究人員將被激活的樹突狀細胞作為一種治療性疫苗，重新注射到小鼠體內。觀察發現，疫苗能夠發出‘警報’，提醒免疫係統癌細胞的存在，並開始攻擊腦瘤。研究顯示，結合化療，這種新型的細胞免疫療法能夠顯著提高腦癌小鼠的生存率，幾乎50%的小鼠被完全治愈。

7聯合治療篇

23 # Nature Medicine：MIT科學家用聯合免疫療法根除小鼠“巨型”實體瘤

Eradication of large established tumors in mice by combination immunotherapy that engages innate and adaptive immune responses

2016年10月24日，發表在Nature Medicine上的一項研究中，MIT的科學家們利用四種物質激活了癌症小鼠體內免疫係統的兩個分支(先天免疫係統和適應性免疫係統)，產生了強有力的攻擊效果，消滅了小鼠體內的大腫瘤。科學家們使用的聯合療法具體包括以下4部分：一個靶向腫瘤的抗體、一種T細胞疫苗、半衰期延長的重組白介素-2(IL-2)以及一個阻斷T細胞上PD-1受體的分子。研究人員在3種不同類型的腫瘤小鼠模型中檢測了這一聯合療法。結果發現，這些小鼠中，約75%的腫瘤被完全清除。此外，6個月後，研究人員再注射腫瘤細胞到相同的小鼠中，發現它們的免疫係統能夠完全清除腫瘤細胞。

24# Nature Medicine：FAK抑製劑+化療+免疫療法，延長患病小鼠三倍存活時間

Targeting focal adhesion kinase renders pancreatic cancers responsive to checkpoint immunotherapy

2016年7月4日，發表在Nature Medicine上的一項研究證實，FAK抑製劑、免疫治療與化療聯合能夠很好的分解胰腺癌腫瘤纖維組織，顯著增加患病小鼠的存活率。具體來說，當僅僅隻接受FAK抑製劑或者免疫療法一種治療手段時，患病小鼠最多隻能存活2個月。但是，當三種療法結合時卻發生了大的逆轉：一些患病小鼠存活時間延長了三倍，且在6個月內癌症沒有再發生惡化。

25# Science Translational Medicine：局部化療攜手PD-1抗體治療，打擊腫瘤火力翻倍

Anti–PD-1 antitumor immunity is enhanced by local and abrogated by systemic chemotherapy in GBM

2016年12月21日，發表在Science Translational Medicine上的封麵文章證實，局部化療代替全身化療能夠優化“化療+免疫治療”這一聯合療法。首先，研究人員給膠質母細胞瘤小鼠使用了PD-1抗體藥物，然後將它們分成兩組。大約兩周後，再對兩組小鼠分別進行全身化療(SC)和局部化療(LC)。在化療也進行了兩周後，研究人員從小鼠的淋巴腺、腦、骨髓中抽取了血樣，對T細胞的數量(衡量免疫係統完整性的一個重要指標)進行了統計。結果顯示，SC組小鼠的T細胞數量明顯較低，僅為LC組的1/3。治療結束後的100天，LC組小鼠約有80%存活，而SC組為50%，單獨使用PD-1免疫治療組則隻有40%多。研究還證實，局部化療很好地解決了免疫係統受損的問題，保存了“免疫記憶”，同時顛倒局部化療和免疫療法的順序不會影響治療結果。

8結語

這幾年，癌症免疫療法的飛速發展是有目共睹的。免疫檢查點抑製劑、過繼細胞療法、溶瘤病毒等讓癌症治療有了更多新的選擇。但不可否認，這類新興療法的可及性和可承受性仍是需要思考的問題。“高冷”的價格是很多患者不得不麵對的難題。Carl H June教授在最近的一篇綜述結尾稱：有一件事是可以肯定的，癌症免疫療法的未來必定是光明的(One thing is certain， the future of cancer immunotherapy is bright indeed.)。我們期望，這一“光明”能夠屬於更多的患者。