晚期卵巢癌新輔助化療的選擇

作者:馮征;吳小華 來源:醫脈通 日期:17-02-21

卵巢癌是女性生殖係統最常見的惡性腫瘤之一,全球女性腫瘤中發病率位列第8,死亡率位列第7。我國每年有5.21萬卵巢癌新發病例,死亡病例為2.25萬人,是威脅女性健康的重要疾病之一。

卵巢癌起病隱匿且缺乏有效的篩査手段,多數患者直到出現盆腔包塊、腹水、遠處轉移才被發現,確診時,約三分之二的患者已處於晚期(Ⅲ/Ⅵ期)。目前,卵巢癌的標準初始治療包括分期/減瘤手術和以鉑類為基礎的個體化輔助化療。卵巢癌總體預後較差,約80%的患者在初始治療後最終複發,中位複發時間僅16個月。

手術及化療是卵巢癌患者治療並駕齊驅的兩駕馬車,手術成功與否以及適時適當地選擇化療方案在很大程度上影響卵巢癌患者的總體治療效果。研究指出,初始減瘤手術術後殘餘病灶大小與晚期卵巢癌患者預後密切相關。目前,滿意的卵巢癌減瘤手術通常定義為肉眼殘餘腫瘤最大直徑<25px,而無肉眼殘餘腫瘤被視為初次瘤體減滅術的終極目標。

然而,由於初始減瘤手術範圍較廣,常包括盆腹腔多種髒器的切除,有些患者不能耐受,亦有部分患者由於初始腫瘤負荷較大,或所在醫療機構診療水平有限,無法獲得滿意的減瘤結果。在上述情況下,部分晚期患者明確卵巢癌診斷後,選擇先行新輔助化療再行瘤體減滅術。目前,對於使用新輔助化療尚存在一些爭議。

新輔助化療的使用

新輔助化療在晚期卵巢癌患者中是否可以作為初始減瘤手術的常規替代手段尚無定論。兩項多中心Ⅲ期臨床試驗表明,新輔助化療後行瘤體減滅術可與初始減瘤手術取得相似的療效。

EORTC55971研究共納人670例已確診的Ⅲc/Ⅵ期卵巢癌患者,隨機分為新輔助化療組和初始減瘤組兩組,中位PFS為12與12個月(HR=0.91,0.76~1.09),中位OS為30與29個月(HR=0.87,0.72~1.05)。新輔助化療組減瘤滿意比例明顯高於初始減瘤組(80.6%與41.6%),且術後28天死亡率(0.7%與2.5%)和主要並發症(出血、感染、靜脈血栓等)明顯降低。

CHORUS試驗亦得出相似結論。552例臨床診斷傾向於晚期卵巢癌患者明確診斷後隨機分為新輔助化療和初始減瘤兩組,中位PFS(12.0個月與10.7個月,HR=0.91,0.76~1.09)和OS(22.6個月與24.1個月,HR=0.87,0.72~1.05)均無顯著差異。與初始減瘤組相比,新輔助化療組減瘤滿意比例更高(73%與41%,P=0.0001),且術後28天死亡率(<1%與6%,P=0.0001)和並發症(14%與24%,P=0.007)更低。

綜上,部分研究者認為在晚期卵巢癌患者中應用新輔助化療,可以在保證相似的預後的基礎上獲得更高的減瘤滿意比例和更低的術後並發症及死亡率,是初始減瘤手術的重要替代治療手段。

存在的問題

上述研究亦存在很多值得爭議的問題。首先,兩項研究中位手術時間均較短,即使是初次減瘤手術手術時長亦不足3個小時,是否盡最大努力進行減瘤手術受到質疑。

患者減瘤滿意度比例較低,僅41%左右。與EORTC試驗同期的Chi等研究了285例直接行瘤體減滅術的卵巢癌患者,減瘤滿意度達71%。同時,兩個臨床試驗患者預後均較差,中位PFS僅為12個月,而GOG172研究和MSKCC回顧性分析達到了的17~18.3個月,遠低於國際平均水平。盡管研究者將上述爭議歸結為人組患者期別較晚,瘤荷較大,但新輔助化療是否與初始瘤體減滅術能達到相似療效有待進一步探究。

其次,並非所有患者均可受益於新輔助化療。

卵巢癌是一組具有顯著異質性的疾病,包括漿液性、黏液性、內膜樣、透明細胞、移行細胞等多種組織起源及分子遺傳學改變各不相同的病理亞型。不同病理類型對化療反應並不相同,對於化療不敏感的腫瘤類型,新輔助化療不能起到縮小腫瘤病灶,降低手術難度作用。

目前,除金標準組織活檢病理外,臨床試驗多采用腹水細胞學檢查結合CA125/CEA比值進行卵巢癌新輔助化療前診斷。但如果僅采用腹水細胞學進行病理診斷,難以區分腫瘤病理類型,無法評估患者是否會受益於新輔助化療。且對於化療敏感患者,若新輔助化療後腫瘤退縮,減瘤手術術後病理可能難以區分具體病理類型,不利於將來針對不同病理類型的卵巢癌患者的個體化精準治療。

再次,有研究指出,新輔助化療有可能增加卵巢癌患者鉑類耐藥性。因此,盡管新輔助化療可能提高瘤體減滅術手術滿意比例,但並不能顯著提高卵巢癌患者的OS。

此外,亦有學者對新輔助化療後卵巢癌瘤體減滅術殘餘病灶評估標準提出了質疑。研究者認為,化療導致的盆腹腔纖維化和粘連會影響對肉眼殘餘病灶的判斷。再者,對於一些鏡下轉移病灶,新輔助化療後腫瘤退縮,肉眼無法觀察到或判斷腫瘤邊界,可能會造成腫瘤殘餘和誤判。

結語

綜上,在晚期卵巢癌患者中選擇新輔助化療需要嚴格把握指征。目前指南中指出,晚期卵巢癌患者中使用新輔助化療主要適用於一般情況較差難以耐受初始減瘤手術患者或者腫瘤負荷較大無法獲得滿意減瘤結局的患者兩種情況。進一步擴大新輔助化療適用指征證據尚不明確,而前瞻性隨機對照性研究有待於進一步開展。

關鍵字:晚期卵巢癌,,新輔助化療,

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