原發性血小板增多症(ET)、真性紅細胞增多症(PV)和原發性骨髓纖維化(PMF)屬於骨髓增殖性腫瘤(MPN)，JAK2V617F突變、JAK2外顯子12、MPL外顯子10和CALR外顯子9的發現促使MPN重新分類、診斷標準變革以及新的治療出現。意大利Vannucchi教授在BLOOD雜誌上著重描述了ET、PV和PMF的現代治療。《Blood：骨髓增殖性腫瘤的新興療法(上)》中，小編介紹了MPN的治療選以及JAK抑製劑的應用。那麼，除JAK抑製劑之外的治療方案，大家了解多少呢?

        1. 作用於PI3K/Akt/mTOR途徑

        PI3K受體介導的活化促進Akt活化mTOR激酶複合物，不同的PI3K/Akt/mTOR抑製劑呈劑量依賴性的抑製JAK2V617F突變細胞株並減少MPN造血前體細胞的克隆形成活性。BEZ235是PI3K/mTOR抑製劑，對JAK2V617F突變的Hel細胞具有活性，與fedratinib和TG101209協同誘導PMF前體細胞凋亡，JAK2V617F敲入小鼠采用蘆可替尼與BEZ235聯合能最大程度縮脾和改善脾的組織病理學。

        Buparlisib (BKM120)是PI3K抑製劑，與蘆可替尼聯合用於治療MF的研究正在進行中;依維莫司(RAD-001)是mTORC1抑製劑，與JAK1/JAK2i協同或是單藥應用均能有效抑製JAK2V617F突變細胞株，一項MFII期研究中其治療反應率23%，純的mTORC1抑製劑的局限性在於其有效性會因Akt回饋性上調而受抑。

        2. 法尼基轉移酶(FT)抑製劑

        體外FT抑製劑Tipifarnib能抑製MF前體細胞增殖，一項MFII期研究顯示獲益有限，而且有明顯的骨髓抑製和疾病進展。

        3. 組蛋白去乙酰化酶抑製劑(HDACi)

        HDACi也會作用非組蛋白靶點，如Bcl2、 p53和端粒酶，這可能會影響HDACi有效性和毒性。丙戊酸有弱的HDACi活性，一項研究顯示可成功治療骨髓纖維化;伏立諾他能有治療脾大、瘙癢和血小板增多/白細胞增多，但在ET/PV中副作用較多;帕比司他促進JAK2V617F降解，有研究正在評估與蘆可替尼聯合治療的安全性和有效性;吉溫司他抑製JAK2V617F突變前體細胞克隆形成，一項IIa研究中顯示對ET/PV有治療活性;雷辛司他可能對MF有效。

        4. 去甲基化藥物

        CpG過甲基化導致腫瘤抑製基因失活是骨髓纖維化白血病轉化的原因之一，地西他濱對MDS有效，已成功用於慢性期MF，對已出現白血病轉化征兆的患者可能有益。一項II期研究表明阿紮胞苷的活性有限。

        5. 端粒酶抑製劑

        癌細胞的特征之一是高的端粒酶活性，MF中也可檢測到。Imetelstat是端粒酶抑製劑，一項研究中用作ET二線治療，血液學反應快且突變負荷減少。另一項研究中33例患者為中危2或高危MF，48%接受過JAK抑製劑治療，治療後完全和部分緩解21%，中位持續時間10-18個月，3例完全緩解患者的骨髓纖維化逆轉，JAK2V617F負荷降低，JAK2野生型和ASXL1突變者無反應，SF3B1和U2AF1突變可預測反應。多數副反應為骨髓毒性和肝酶升高。

        有趣的是MF患者接受imetelstat治療後端粒長度並無變化，初始端粒長度也不能預測臨床反應，因此該藥的作用機製需要進一步明確。

        6. Hedgehog途徑抑製劑

        Hedgehog(Hh)信號途徑異常在GATA-1low骨髓纖維化小鼠的BM和脾中可檢測到，聯合JAK2和Hh抑製劑治療活性可能會優於蘆可替尼單藥。

        7. 血管生成抑製劑

        MF中微血管密度增加很明顯，ImiDs可能會有作用，不過較為特異抑製血管生成藥物如貝伐單抗則作用有限。

        8. 抗纖維化藥物

        MPN中骨髓纖維化的發病機製在於克隆細胞釋放的炎症和成纖維細胞因子，特別是巨核細胞和單核細胞，而微環境的改變利於惡性細胞的維持和擴增。PRM-151是重組人穿透素2(PTX-2)，對組織修複有調節作用，通過抑製纖維細胞分化達到預防和逆轉動物模型纖維化，小鼠植入人的MF細胞後發生致死性原發性骨髓纖維化樣改變，PRM-151可減緩疾病發展。

        MF患者血漿中PTX-2減少，與纖維化程度負相關，一項MFII期研究中PRM-151與蘆可替尼聯合可明顯減少纖維化程度，增加血紅蛋白，減少輸血，小部分患者還有脾縮小和症狀改善。

        Fresolimumab是TGF-β異構體的中和抗體，誘導TGF-β減少，改善貧血，但對纖維化無明顯改善。賴氨酰氧化酶(LOX)和賴氨酰樣氧化酶(LOXL)與膠原和彈性蛋白纖維的交聯和穩定有關，LOX在MF中升高，GATA-1low小鼠中LOX抑製可減少骨髓纖維化，Simtuzumab是LOXL抗體，治療MF耐受性好，但尚未觀察到明確的治療反應。

        9. 其它治療：CRISPER和免疫治療

        CRISPR/Cas9 是新的基因組編輯技術，可靶向調整基因組中的特異位點，是基因治療的主要方法，可考慮用於MPN疾病的治療，不過臨床應用仍很遙遠。免疫治療的證據缺乏，理論上是有可能的，如CALR框架飄移突變引起的蛋白末端改變可用作癌症相關表位供抗體和細胞靶向治療。當然免疫節點抑製劑也值得評估。

        結語

        MPN的治療對臨床醫師是一種挑戰，需要考慮不同類型的MPN、不同分期以及不同風險，何時需要更換治療策略等等。醫師在治療中不但要關注疾病的血管風險、如何使用阿斯匹林、HC、IFNa和JAK抑製劑，也要關注症狀以及其對生活質量的影響。雖然過去十年裏MPN治療已取得一些進步，未來仍需要患者、醫師、基礎研究者以及製藥公司的共同合作，既要延長生存，也要改善生活質量，缺一不可。

        原始出處：

        Vannucchi AM, Harrison CN. Emerging treatments for classical myeloproliferative neoplasms. Blood.2017 Feb 9