自1997年首例乳房假體相關的問變性大細胞淋巴瘤(breast implant associated-anaplastic large celllymphorm，BIA-ALCL)被報道以來，乳房假體與間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)之間的關係逐漸受到整形外科專家及腫瘤學家的重視。2011年，美國FDA發布通告稱假體隆乳有可能導致ALCL。目前為止，已有近200病例被報道。
由於臨床醫師對該病認識不足，診斷不明確，其真實病例發生率可能要高於這一數據。筆者通過對已發表的與BIA-ALCL相關的文獻進行回顧性比較，從而對BIA-ALCL的特征、臨床表現、診斷、治療、預後及病因學進行分析。
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乳房淋巴瘤是一種較為罕見的惡性腫瘤，在淋巴瘤中占1.0%~2.0%，在乳房性腫瘤中僅占0.4%~0.5%。ALCL屬於NHL，可分為原發性和繼發性，原發性又分為皮膚性及係統性，細胞為CD30+，主要由T淋巴細胞異常增生導致，約占全部NHL的2.0%~7.0%。又根據其ALK融合蛋白表達的不同，可進一步分為ALK-和ALK+淋巴瘤。以往研究表明，表達ALK的ALCL更加具有侵襲性，在積極治療情況下，5年生存率僅為40.0%，而ALK+患者可達80.0%。
BIA-ALCL屬於ALCL，但由於其獨特的特征而與原發性ALCL區分開來。Courtney等通過對以往病例分析，除1例外，BIA-ALCL均為ALK-。這一特點與原發係統性ALCL類似，但後者往往呈侵襲性，預後較差而前者進展緩慢且治療有效，這一特點又與原發皮膚性ALCL相似。原發皮膚性ALCL—般表現為ALK+。
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BIA-ALCL與原發性ALCL的臨床表現也存在很多不同。原發皮膚性ALCL多以皮膚或皮下紫紅色腫塊為首發症狀，表麵可出現潰瘍，周圍組織侵犯較少見。原發係統性ALCL多表現為淋巴結腫大，結外累及多見。而BIA-ALCL多表現為遲發型假體周圍積液或乳房包塊，伴或不伴疼痛。遲發型假體周圍積液為最常見的標誌特征，平均出現時間為9.3年(假體置入後4個月至25年)。乳房包塊均起源於假體瘢痕包膜，這表明BIA-ALCL並非是原發性乳腺ALCL。Kim等對BIA-ALCL病例進行回顧分析，在29例已明確診斷的患者中，48.0%的患者表現為乳房假體周圍積液，24.0%的患者有乳房包塊，21.0%的患者乳房區域感覺疼痛。已有研究表明，BIA-ALCL患者臨床表現與其預後密切相關。目前為止，所報道的死亡病例幾乎均為腫塊型。然而意外的是，Keech和Creech曾經報道1例具有明顯乳房包塊的患者，無乳腺症狀，結局很理想。
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由於BIA-ALCL發生率較低，臨床醫師對其認識不足，並且常規檢查手段無異常顯示，因而常常造成病情的延誤。影像學在診斷BIA-ALCL過程中非常重要，但不具有特異性。Adrada等研究表明，在檢查積液方麵，超聲及MRI是最敏感的2種手段，敏感性分別為84.0%及82.0%;在檢查乳房包塊方麵，超聲、CT及MRI敏感性分別為46.0%、50.0%、50.0%，無明顯差別。
為明確診斷，超聲引導下的活組織檢查或液體細胞檢查非常重要。有學者指出，對所有遲發型假體周圍積液的患者都要在超聲引導下穿刺活檢，並對樣本進行細胞學、革蘭氏染色、細胞培養及敏感性的篩查。多數患者以遲發型假體周圍積液為首發表現，因此，超聲是BIA-ALCL檢查的首選方法。PET則一般多用於隨訪局部病灶的複發及轉移。Van等發現用鈍頭注脂套管針可以對所有積液進行取樣，並且不損傷假體，更加有助於BIA-ALCL的診斷。
4.BIA-ALCL的治療
對於BIA-ALCL的患者，首選治療方法是隆乳假體取出，乳房假體包膜以及受累淋巴結的切除。非手術療法包括化療、放療及自體幹細胞移植。Miranda等研究表明，在60例BIA-ALCL患者中，93.0%的患者進行了假體取出及包膜切除術。多數患者聯合使用了化療方案，如CHOP(環磷酰胺、阿黴素、長春新堿、強的鬆)。有學者研究表明，接受化學治療與否並不影響總體的生存率。Kim等—致認為，於乳房腫塊局限於包膜的患者，在行假體取出及包膜完全切除後，無須進行輔助放化療。部分BIA-ALCL病例在進行積極化療後會出現複發，但是，沒有進一步的侵襲及遠處轉移，也不改變患者的預後情況，這點與原發皮膚性ALCL類似。對於在診斷時即累及淋巴結且出現淋巴結外轉移的患者，應在充分進行手術治療後積極進行化療及放療。
5.BIA-ALCL的預後
除1例患者外，BIA-ALCL均表現為ALK_，總體預後較好，但其仍然具有侵襲性。患者被診斷為BIA-ALCL後中位生存期為13年，3年生存率為93.0%，5年生存率可達89.0%
並且很大程度上取決於BIA-ALCL的首發症狀。首先表現為假體周圍積液的BIA-ALCL幾乎無致死的可能;表現為乳房包塊的BIA-ALCL更加具有侵襲性，診斷時即多有淋巴結的轉移，在積極進行手術治療及放化療輔助治療後，結局仍不理想。Clemens等認為，在行乳房假體置人術前應告知患者有導致BIA-ALCL的風險。
6.BIA-ALCL的病因學
對於BIA-ALCL產生的原因，國內外很多專家學者都進行了大量的探索研究。Brody等在其所收集到的173例病例中發現，每例BIA-ALCL患者使用的假體類型均為毛麵，並且在進行乳房再造過程中所使用的擴張器類型也為毛麵，這些通常會在假體包膜中嵌人矽膠粒子。在毛麵假體誕生前，並沒有BIA-ALCL病例的報道。而對於患者使用鹽水假體或矽膠假體，出於美學考慮隆乳或乳房再造在人群中的發病率並無明®差異。這些特點表明，BIA-ALCL的產生可能與毛麵假體存在相關性，而與假體內填充物以及使用假體目的無關。
Brody等對目前已獲得的BIA-ALCL病例進行統計，截至2015年，美國病例總數最多，共出現112例;其次為澳大利亞20例;僅2例為亞洲人種，無非洲裔美國女性。相比於美國來說，亞洲女性特別是中國，假體隆乳更為普遍。包膜攣縮是隆乳術後發生率最高的並發症，毛麵假體的置人大大減少了這種現象的發生，目前，國內基本都在使用毛麵假體。這似乎表明亞洲女性的BIA-ALCL發生率更低，BIA-ALCL的發生可能存在遺傳易感性。
BIA-ALCL患者細胞呈CD30+，CD30過表達通常出現在大量炎症、感染及自體免疫過程中。慢性炎症刺激可產生異常CD30細胞，並且導致TNF-a過量產生，可能直接導致CD30+的淋巴細胞增生性疾病，並在疾病的發展進程中發揮一定作用。假體包膜內有大量Thl7T細胞存在，參與細胞免疫，與炎症反應有關。並且其在毛麵假體中的含量要遠高於光麵假體，同時TH17T細胞也被證實存在於皮膚性T細胞淋巴瘤中。這也為Kadin等的推測提供了依據，他們認為，BIA-ALCL與原發皮膚性ALCL在免疫表型、細胞因子譜、形態學及臨床表現方麵均具有相關性。
以往研究也認為，慢性炎症導致了原發性皮膚淋巴細胞瘤的產生。BIA-ALCL是由慢性炎症刺激所引起的免疫應答導致的，而這個刺激很有可能是細菌。Ohgami等認為，BIA-ALCL和慢性細菌生物膜感染之間可能存在因果關係。因為細菌生物膜在置人乳房假體時即普遍存在。Bizjak等認為矽凝膠隻是一種佐劑，隻有當矽凝膠與抗原共同置人時才觀測到免疫應答反應。Hammond等通過建立豬的生物膜模型來測量細菌載量以及淋巴細胞應答，結果表明在豬模型中毛麵假體中的細菌載量要高於光麵假體，並含有數量更多的淋巴細菌，主要為T淋巴細胞。
澳大利亞悉尼一實驗室初步結果表明，在ALCL包膜樣本中，細菌或者菌膜普遍高水平存在，其中皮氏羅爾斯頓氏菌(ralstoniapickettii)明顯占優勢。為進一步闡明BIA-ALCL與炎症的關係，Orciani等在假體包膜切除後獲取其中的MSCs。在包膜內表麵有炎症表現，比如鈣化灶、膿細胞及纖維蛋白。同時獲取對側MSCs進行對照，分析兩組中所表達的炎症相關的細胞因子譜。結果表明BIA-ALCL似乎起源於慢性炎症。
對於BIA-ALCL產生的原因Blombery等有不同的見解，其對2例BIA-ALCL患者積液進行分子水平研究，獲得了JAK1與STAT3的激活突變，表明BIA-ALCL可能是來源於JAK3種係的突變。Hanahan和Weinberg的理論表明，腫瘤的產生就是自體細胞在抗原的刺激下產生基因突變，而具有生存優勢的細胞克隆不斷進行增殖，從而導致惡性腫瘤的產生。
BIA-ALCL是一種較為罕見的淋巴瘤，進展緩慢，預後相對較好，但仍威脅著患者的生命。目前普遍認為，BIA-ALCL的產生與置人毛麵假體相關，由慢性炎症不斷刺激導致，但是仍舊缺少直接有力的證據表明二者之間的關係。人口統計學表明，BIA-ALCL的發生可能存在遺傳易感性。對於BIA-ALCL的具體發病機製與流行病學的表現仍有待進一步的研究。
