激素受體陽性乳腺癌輔助化療選擇依據：基本病理學檢查還是多基因檢測?

既往學者們根據患者年齡、腫瘤大小、淋巴結浸潤、組織學分級等臨床病理特征來進行乳腺癌個體複發風險及化療反應性的評估。隨著2009年Ki-67作為疾病進展評價指標及治療反應性預測指標獲得普遍認同，Ki-67表達水平成為影響化療選擇的因素之一。

隨著分子生物學的發展，近年來多基因檢測(從21基因檢測到70基因檢測)受到普遍關注，被認為可以用於評估激素受體陽性患者複發風險從而製定輔助化療決策。NCCN指南也推薦對於淋巴結轉移陰性、腫瘤最大徑>0.5cm的患者，進行21基因檢測決定是否化療。

但臨床實踐中，我們會碰到基本病理學檢查結果與多基因檢測分析不一致的情況，比如患者臨床高危需要化療(如Ki-67為40%)，多基因檢測評分卻為低風險無需化療，此時我們應該作何抉擇呢?

基本病理學指標中，Ki-67是決定化療與否的重要因素，特別是對於那些人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性、淋巴結無轉移、T1期、組織學低分化的患者。

2015年St.Gallen專家會議共識指出Ki-67的高低要根據不同實驗室的標準進行判定，若實驗室以20%定位界值，則Ki-67<10%定義為低表達，Ki-67>30%定義為高表達。

根據我國檢測標準並結合臨床經驗，可將Ki-67<15%定義為低表達，Ki-67>30%定義為高表達。推薦對於Ki-67高表達的乳腺癌患者(管腔B型)進行輔助化療，而激素受體強陽性、淋巴結無轉移、T1期、Ki-67低表達的患者，其預後相對較好，內分泌治療是使其獲益的重要手段，目前沒有研究結果表明化療能改善這類患者的預後，因而不推薦進行輔助化療。

對於多基因檢測，一項納入6693例患者的三期臨床研究結果顯示，23.2%的患者臨床高危，而基因檢測結果為低危，在未接受輔助化療的情況下，5年無遠處轉移生存率高達94.7%，提示多基因檢測可以使這23.2%的患者免於化療。但我們也要看到，對於那些臨床低危、基因檢測結果為高危的患者(592例)，輔助化療並不能帶來生存獲益，反而有過度化療的危害。

因此，單獨根據多基因檢測結果進行輔助化療時需要慎重。同時，由於目前基於華裔人群的多基因檢測相關研究仍然較少，缺乏相應的行業標準與共識，國內開展的多基因檢測技術有待驗證，結果尚不可靠;因此預測乳腺癌複發風險時仍建議以基本病理指標為基礎，如果兩者結果不一致，應以基本病理學指標為主。

我們建議：

① 對於激素受體強陽性、淋巴結無轉移、T1期的患者，如果Ki-67>30%，可推薦行輔助化療，現階段無需行多基因檢測;

② 如果Ki-67<15%，由於獲益不明確，目前並不推薦輔助化療;

③ 而對於Ki-67為15%～30%的患者，需要綜合考慮患者的意願、對化療的耐受程度及化療可能帶來的獲益及風險，充分與患者溝通後決定是否需要進行輔助化療。

此外，考慮到多基因檢測潛在的價值，目前可以進行科研探索，積累數據。

二

BRCA基因突變的乳腺癌患者是否可行保留乳房手術?

BRCA基因是乳腺癌的預後因素，BRCA致病性突變常表現為三陰性乳腺癌，且病理表型常具有較高的組織學分級，細胞增殖活躍，惡性程度較高，易發生淋巴管侵犯。

Garcia-Etienne等分析了接受保留乳房手術的54例BRCA1/2基因突變型乳腺癌患者及162例散發性乳腺癌患者，10年局部複發率分別為27%和4%(HR=3.9，95%CI：1.1～13.8，P=0.03)，10年累積對側乳腺癌發生風險分別為25%和1%(P=0.03)。

因此，既往認為對於BRCA基因突變的患者應避免行保留乳房手術，NCCN指南也將BRCA基因突變作為保留乳房手術的相對禁忌證。

近年來，學者發現有效的輔助治療可以降低BRCA基因突變患者保留乳房手術後的複發率。

Metcalfe等分析了396例接受保留乳房手術的家族遺傳性乳腺癌患者，發現輔助化療可使同側乳腺癌複發風險降低55%。

Valachis等對10個研究(546例BRCA基因突變型患者，2320例未攜帶突變的患者)進行Meta分析，發現在均接受保留乳房手術的情況下，BRCA基因突變組與未突變組的同側乳腺癌複發率無明顯差異，提示輔助放療及化療等有效地降低了短期局部複發率。

雖然進一步的分析結果顯示，BRCA基因突變型乳腺癌具有更高的遠期(>7年)同側複發率，但這種局部複發不論從時間還是分子分型上看，更像是新發乳腺癌。

由於存在BRCA基因突變的患者相對年輕，長期風險更高，同時兩組總生存也未見差異，因此BRCA基因突變的乳腺癌患者可以接受保留乳房手術。

我們認為：

對於有保乳意願的BRCA基因突變型乳腺癌患者，在充分告知可能存在風險的前提下，可以行保留乳房手術，但要在術後給予充分的輔助治療，同時要適當加強輔助治療階段的隨訪。

三

BRCA基因突變人群是否需行預防性乳腺切除?

研究結果表明，攜帶BRCA1/2基因突變的個體發生乳腺癌的風險顯著高於正常人群，而發生BRCA基因突變的單側乳腺癌患者，對側患癌風險也顯著高於未發生突變的患者。

因此，若存在BRCA基因突變，健康者特別是有家族史的人群是否需要行預防性雙側乳腺切除，乳腺癌患者是否需要行預防性對側乳腺切除值得深思。

對於BRCA基因突變的健康人群，預防性切除可以減少乳腺癌的患病風險，但目前推行預防性切除仍存在以下問題：

① 雖然BRCA是乳腺癌的易感基因，但對於個體而言，BRCA基因突變並不能"精準"地明確其是否患病，單獨因BRCA基因突變而行預防性切除會造成過度治療;

② 我國人群BRCA基因突變情況與西方人群有很多差異，不能完全借鑒基於西方人群的研究結果;

③ 目前國內檢測技術還未普及，檢測標準規範尚未製定，檢測到的BRCA基因突變可信度仍存在一定的問題。

因此，對於BRCA基因突變的個體，並不推薦行預防性乳腺切除。

對於BRCA基因突變的單側乳腺癌患者，Meta分析結果顯示，其對側乳腺癌發生率顯著高於未突變的患者(23.7%比6.8%)，提示預防性對側乳腺切除的必要性。

數據表明，預防性對側乳腺切除確實可以減少90%左右患者對側乳腺癌的發生率，但考慮到目前國內BRCA1/2檢測僅停留於科研階段，尚無可用於臨床的基因檢測服務，而且迄今無前瞻性研究結果顯示預防性對側乳腺切除可以帶來生存獲益，因此，對於預防性對側乳腺切除應慎重。

我們建議：

① 對於BRCA基因突變的健康人群，特別是有乳腺癌家族史的人群，要提前檢查時間、增加檢查強度，目前並不推薦預防性雙側乳腺切除;

② 對於一側已經確診為BRCA基因突變的乳腺癌患者，基於國內的檢測情況，預防性對側乳腺切除應慎重。但對於計劃乳房重建的患者，為了保持雙側乳房對稱美觀，可以考慮預防性對側切除+雙側乳房重建。