現病史
患者，19歲男性，於2011年11月出現持續性刀割樣胸痛，活動時加重，體位改變可好轉，伴有頭麵部、頸部浮腫，無發熱、畏寒，無咯血，無咳嗽、咳痰，無心悸胸悶，無大汗淋漓，無其他部位放射性疼痛，當地醫院行CT檢查提示左上前縱隔惡性腫瘤，雙側肺紋理增多，左側少量胸腔積液。患者此後就診於我院，12月16日在我院門診查CT提示左前縱隔較大腫塊，考慮惡性腫瘤，侵襲性胸腺瘤可能性大，腫塊侵及左側頭臂靜脈，其內及上腔靜脈內栓子形成;左側胸腔積液。等候檢查期間，患者胸痛無明顯緩解，出現頭麵部、頸部浮腫進行性加重，伴咳嗽、咳痰。患者為求進一步治療，於2012年1月16日入院。患病以來，患者神誌清，精神可，胃納可，睡眠一般，大便通暢，小便清長，體重無明顯下降。
既往史
既往體健，否認高血壓、心髒病病史，否認肝炎、結核和傷寒等傳染病病史，否認外傷史及輸血史。
查體
體能狀態(PS)評分1分;神清，精神可;頭麵部，頸部浮腫;左側頸部及左側前胸部可見靜脈曲張。左臂肌力Ⅳ級，伴麻木，淺感覺減退。全身淺表淋巴結未及。雙側呼吸運動對稱，呼吸音清，未及幹濕音。全腹無壓痛，無反跳痛，未捫及包塊。肝脾肋下未及。脊柱四肢無畸形。
輔助檢查
血常規、生化、凝血功能均未見明顯異常;甲胎蛋白(AFP)為35221ng/ml，明顯升高;神經元特異性烯醇化酶(NSE)為41.81ng/ml，輕度升高;乳酸脫氫酶為(LDH)331.7U/L，輕度升高;人絨毛膜促性腺激素(HCG)、癌胚抗原(CEA)和β2微球蛋白(β2MG)均正常。
全身CT檢查發現左前縱隔腫塊大小約70mm×91mm，腫塊侵及左側頭臂靜脈，其內及上腔靜脈內栓子形成(圖1a)。
2011年12月，在我院行縱隔腫塊穿刺術，穿刺組織病理檢查見腫瘤細胞呈篩網狀或巢狀排列，細胞異型，核分裂易見，符合惡性腫瘤;免疫組化提示細胞角蛋白(CK)7(-)、ki-67為80%、CK(+)、CD5(-)、CD30(-)、CD117(+)、胎盤堿性磷酸酶(PLAP)(+)、HCG(+)、AFP(+);以上結果提示生殖細胞來源可能性大。
診斷
1.縱隔生殖細胞惡性腫瘤(卵黃囊瘤Ⅲc期高危)
2.上腔靜脈壓迫症
治療經過
一線治療
2012年1月16日至2012年6月，給予博來黴素(15mg，d1、d3、d5)+依托泊苷(VP-16)(總量500mg，d1～d3)+順鉑(總量100mg/m2，d1～d3)(BEP方案)，6個療程後療效評價為部分緩解(PR)(圖1b)。AFP值下降(圖3)。
圖1 初治時及BEP化療後縱隔病灶（a 治療前的病灶；b 6個療程BEP化療後的病灶）
圖3 初治時AFP隨化療療程的動態變化
手術
2012年7月，本院多學科討論意見為，應行手術切除殘留腫塊明確是否有活性腫瘤成分。
2012年7月19日，在我院行胸骨正中劈開前縱隔腫塊切除術;術中發現腫塊大小5cm×5cm。
術後病理提示(前縱隔腫物)送檢組織大部分壞死，可見纖維組織增生，炎症細胞浸潤，局部見軟骨、鱗狀上皮、腺上皮、脂肪、神經、骨等組織，部分區域可見篩網狀排列的星芒狀細胞，結合病史及免疫組化結果，病變符合混合性生殖細胞腫瘤(成熟型畸胎瘤與卵黃囊瘤混合)。術後AFP為5.3ng/ml。此後患者一直在外科門診隨訪，未予放化療。
複發
2013年4月(術後8個月)，患者再發胸痛;AFP升高至103.6ng/ml;正電子發射體層攝影(PET)/CT提示前縱隔出現高代謝病灶，並且侵犯前胸壁(圖2a)。
圖2 複發時及TIP化療後縱隔病灶（a 複發時的病灶；b 4個療程TIP化療後的病灶）
挽救治療
2013年5月22日，給予吉西他濱1.0g/m2、d1+多西他賽75mg/m2(GD方案)，1個療程後評價療效為疾病進展(PD)。
2013年6月至2013年8月，多西他賽75mg/m2、d1+異環磷酰胺3g、d1～d3+順鉑40mg、d1～d3(TIP方案)，4個療程後評價療效為PR(圖2b)。
2013年9至2013年10月，異環磷酰胺(IFO)3g、d1～d3+脂質體多柔比星40mg、d1，2個療程後評價療效為完全緩解(CR)。AFP值下降(圖4)。
圖4 複發時AFP隨化療療程的動態變化
放療
2013年12月至2014年1月，行局部放療(54Gy，23f)。
隨訪
此後，患者一直在門診隨訪，末次隨訪時間為2016年3月22日，胸部增強CT掃描提示縱膈惡性腫瘤放療手術治療後，未見新發腫塊征象。
討論
生殖細胞腫瘤好發於兒童及青少年，可發生在性腺內，如卵巢和睾丸，也可發生在性腺發育過程中移行的中線區域，如鬆果體、骶尾椎、縱隔腔和後腹膜等。該疾病由原始多潛能生殖幹細胞分化異常，停留在某一個階段增生而形成。生殖細胞組織類型複雜，如原始生殖細胞未分化，可發生無性細胞瘤;生殖細胞未分化，可發生胚胎癌;如發生胚胎分化則可形成畸胎瘤;胚外組織分化可發生絨毛膜癌、卵黃囊瘤等。幾種生殖細胞腫瘤可以單獨存在，亦可以混合存在，形成腫塊。
生殖細胞腫瘤的診治可借鑒睾丸癌指南
目前在臨床實踐中，生殖細胞腫瘤的診斷和治療還是借鑒睾丸癌的指南。睾丸癌絕大部分為生殖細胞腫瘤，而按腫瘤細胞的類型又可分為精原細胞瘤和非精原細胞瘤。非精原細胞瘤按病理類型又分為胚胎癌、絨毛膜上皮癌、卵黃囊瘤和畸胎瘤4種。睾丸腫瘤除TNM分期之外，還根據腫瘤標誌物乳酸脫氫酶(LDH)，人絨毛膜促性腺激素(HCG)和甲胎蛋白(AFP)進行S分期，包括S1、S2、S3期。此外，轉移性睾丸癌根據其發生部位、有無肺外轉移和腫瘤標誌物，可以分為低危、中危和高危3種危險分度。
原發於縱隔的生殖細胞腫瘤被列為睾丸癌高危複發類型。在本病例中，患者AFP明顯升高，病理免疫組化檢查亦提示AFP(+)，故考慮腫瘤中有卵黃囊瘤成分。卵黃囊瘤分泌AFP，AFP是胎兒期最早出現的血漿蛋白，由胚胎發育早期的卵黃囊分泌，之後可由肝細胞和消化道產生。因此，AFP對於卵黃囊瘤的診斷有重要的指導意義。
AFP的半衰期為4.2～5.8天。通常認為，對於卵黃囊瘤患者，AFP水平在治療後呈指數水平下降是化療敏感的一項重要指標(圖3)。臨床經驗認為，卵黃囊瘤一線治療可以在AFP恢複正常、再鞏固2個療程後停止，而患者獲得疾病緩解之後，在隨訪監測過程中，AFP也是監測複發最敏感的一項指標(圖4)。
生殖細胞腫瘤患者存在潛在治愈可能
在現代醫學發展初期，針對生殖細胞腫瘤多采用簡單的手術切除，但是單純的手術切除後患者易出現局部腫塊複發和遠處轉移，此時患者的5年生存率隻有不到20%。隨著生殖細胞腫瘤對化療敏感的認識加深，以及博來黴素+依托泊苷+順鉑(BEP方案)、異環磷酰胺+順鉑+依托泊苷(VIP)等方案的普遍應用，近年來大大改善了這類疾病患者的預後。2015年歐洲泌尿學會(EAU)指南中指出，非精原細胞腫瘤Ⅲ期患者的5年生存率已經提高到約50%。
生殖細胞腫瘤對化療高度敏感，通過化療可以獲得根治，然而一線治療腫瘤指標正常後停止治療，腫瘤容易複發。何時停止化療進入觀察隨訪監測階段值得深入研究。2016年美國國立綜合癌症網絡(NCCN)睾丸癌臨床指南指出，原發縱膈生殖細胞腫瘤(睾丸癌ⅢC期高危)的患者在BEP方案4個療程化療後如影像學療效評價部分緩解(PR)(即使腫瘤指標正常)，還必須補充局部手術切除術;術後病理如提示壞死或成熟畸胎瘤，患者可進入隨訪監測階段;但如在已切除腫塊中仍發現有非精原細胞其他活性成分(除外成熟畸胎瘤)，則需要補充二線方案如VIP、順鉑+長春新堿+異環磷酸胺(VeIP)化療2個療程後清除殘留腫瘤細胞以減少複發風險;如因患者個體原因無法接受局部殘留腫塊切除術，還可以采用局部放療手段。通過手術、化療和放療等多學科綜合手段，縱隔生殖細胞腫瘤(卵黃囊瘤)患者仍有潛在的治愈希望。
難治複發的縱隔生殖細胞腫瘤的處理
一般而言，原發縱隔生殖細胞腫瘤對化療敏感，一線治療過程中腫瘤指標呈指數級下降，但是也有一些患者對BEP方案化療不敏感。
對於一線治療不緩解的患者，建議根據預後因素來選擇挽救治療方案。不良因素包括：睾丸外病變、一線化療未達到完全緩解(CR)、血清腫瘤學標誌物水平高以及腫瘤負荷大等。
標準的二線治療包括傳統劑量和高劑量化療。對於有預後不良因素的患者，化療可采用臨床試驗方案傳統劑量化療、高劑量化療以及高劑量化療聯合自體造血幹細胞移植。二線化療方案包括順鉑、異環磷酰胺、長春新堿或紫杉醇。
高危晚期的生殖細胞腫瘤複發可能性大。原發縱隔卵黃囊瘤患者極易因殘留腫瘤細胞而出現疾病反複。
指南推薦，複發後的患者需要考慮姑息治療。複發患者建議使用吉西他濱、奧沙利鉑、紫杉醇或依托泊苷等組成姑息化療方案。但我們認為，對於複發的患者，如對二線治療敏感，治療後腫瘤指標達正常，仍可以采用局部的手術及放療清除腫瘤殘留，患者仍有治愈的潛在可能。
目前，生殖細胞腫瘤的分子靶向治療還是很有限，但是人們一直還在嚐試通過多種分子靶向治療藥物治療生殖細胞腫瘤。
2006年一項采用三氧化二砷治療難治的生殖細胞腫瘤的Ⅱ期臨床試驗納入的20例患者中，5例達到了PR，疾病進展時間為1個月。此外，還有幾項采用貝伐珠單抗治療生殖細胞腫瘤的研究，結果並沒有突破性改善。隨著新藥的不斷湧現，目前舒尼替尼、帕唑帕尼和γ分泌酶抑製劑――RO4929097等新藥治療複發生殖細胞腫瘤的臨床試驗正在進行中，我們仍在期待試驗結果。
■小結
縱隔卵黃囊瘤是一種罕見的高度惡性腫瘤。患者對化療敏感，易複發，預後差。但是通過化療、手術和放療等多學科綜合治療手段，患者仍有潛在治愈希望。化療達CR後合理處理活性殘留是患者長期生存的關鍵。
