乳腺癌是一種具有高度異質性的腫瘤，現今，在分子分型指導下的綜合治療是乳腺癌治療發展的趨勢。在浸潤性乳腺癌中，約有20%患者的人表皮生長因子受體2(HER2)為陽性;眾多研究指出，HER2陽性是乳腺癌早期複發轉移的獨立危險因素。曲妥珠單抗是首個應用於臨床的抗HER2靶向治療藥物，該藥物是人源化的HER2單克隆抗體，大量數據表明輔助治療階段應用曲妥珠單抗聯合化療可使乳腺癌複發、轉移風險相對降低約50%。但是，曲妥珠單抗治療是把“雙刃劍”，在帶來治療獲益的同時，也會帶來心髒毒性，在我國目前的經濟條件下，曲妥珠單抗高昂的治療費用也加重了患者的經濟負擔。對於曲妥珠單抗的治療爭議，目前主要集中於淋巴結陰性的HER2陽性早期乳腺癌患者，這部分患者複發風險低、預後好，如何權衡曲妥珠單抗這把“雙刃劍”的利與弊具有重要的臨床意義。
曲妥珠單抗標準治療地位適用HER2陽性乳腺小腫瘤嗎?
曲妥珠單抗靶向治療之所以在今日成為HER2陽性乳腺癌患者的標準方案，其支持證據主要來源於NSABPB31、NCCTGN9831、BCIRG006、HERA等幾項大規模Ⅲ期隨機對照臨床試驗的結果。但是，如果仔細看這些臨床試驗的入組標準，不難發現，真正早期――Ⅰ期患者幾乎全部被排除在外。
●NSABPB-31要求所有入組患者為淋巴結陽性。
●NCCTGN9831入組患者須滿足以下條件之一：①淋巴結陽性;②淋巴結陰性、激素受體(HR)陽性且腫瘤>2cm;③淋巴結陰性、HR陰性且腫瘤>1cm。
●BCIRG006要求入組患者淋巴結陽性或陰性，同時滿足年齡<35歲，組織學分級Ⅱ～Ⅲ級，腫瘤>2cm或HR陰性。
●HERA入組標準則為淋巴結陽性或淋巴結陰性但腫瘤>1cm。
●FinHER要求患者淋巴結陽性或淋巴結陰性、腫瘤>2cm且孕激素受體(PR)陰性。
依據以上臨床試驗結果，美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南對於HER2陽性患者推薦，淋巴結陽性或淋巴結陰性但具有高危因素時采用化療聯合曲妥珠單抗靶向治療。但是，對於缺乏高危因素的小腫瘤，尤其是對T1a、T1b患者的治療，我們無法從上述臨床試驗中獲取足夠的信息。在探索HER2陽性小腫瘤治療的路途上最早的證據來自於幾項回顧性研究。
曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺小腫瘤中的研究回顧
回顧性研究
HER2陽性是腫瘤複發轉移的獨立危險因素MD安德森癌症中心2009年發表的數據顯示，965例T1a、T1bN0M0乳腺癌患者均未行化療與靶向治療，其中98例HER2陽性，中位隨訪74個月的無複發生存(RFS)率為77.1%，無遠處複發生存(DRFS)率為86.4%，而867例HER2陰性患者RFS率93.7%，DRFS率97.2%，兩組患者相比，HER2陽性是腫瘤複發轉移的獨立危險因素。
T1a、T1b患者化療及靶向治療獲益不明顯2014年發表了一項基於NCCN數據庫的研究，中位隨訪5.5年，結果如下。①在T1aN0M0患者中，HR陽性、HER2陽性未接受化療與靶向治療的5.5年總生存(OS)率為95%，乳腺癌特異性生存(BCSS)率為99%，DRFS率為96%，接受化療和(或)靶向治療的OS率、BCSS率、DRFS率均為100%;HR陰性、HER2陽性未接受化療與靶向治療的OS率為93%，BCSS率為95%，DRFS率為93%，接受化療和(或)靶向治療的OS率、BCSS率、DRFS率也均為100%。②在T1bN0M0患者中，HR陽性、HER2陽性未接受化療與靶向治療的OS率為95%，BCSS率為99%，DRFS率為94%，接受化療和(或)靶向治療的OS率為99%、BCSS率為100%，DRFS率為96%;HR陰性、HER2陽性未接受化療與靶向治療的OS率為100%，BCSS率為100%，DRFS率為94%，接受化療和(或)靶向治療的OS率為95%，BCSS率為96%，DRFS率為94%。從這項研究的結果中發現，T1a、T1b的患者自身就具有良好的預後，使用化療及靶向治療的獲益並不明顯。
紀念斯隆-凱特林癌症中心進行的一項單中心回顧性研究納入了腫瘤分期T1、淋巴結陰性且HER2陽性的乳腺癌患者，2002-2004年收治的106例患者未接受曲妥珠單抗治療，其中66%接受了化療，2005-2008年收治的155例患者接受了曲妥珠單抗治療，全部同時接受化療。研究者對兩組人群的複發及生存情況進行分析發現，3年局部區域無複發率、無遠處轉移率、RFS率分別為92%對98%，95%對100%，82%對97%，均具有統計學意義。然而在T1a、T1b亞組的分析中，雖然使用曲妥珠單抗的患者具有更好的預後，但3年局部區域無複發率、無遠處轉移率、RFS率分別為92%對96%，97%對100%，78%對95%，除RFS外都沒有得到統計學意義上的優勢，兩組患者的OS率都在98%左右，沒有明顯差異。
無疾病生存(DFS)率獲益2013年發表的一項隻針對T1a、T1b患者的多中心回顧性研究共納入276例患者，中位隨訪44個月，接受化療及靶向治療的129例患者44個月DFS率明顯高於無此治療的123例患者(99%對93%，P=0.018)。
薈萃(meta)分析
隨著乳腺癌篩查手段不斷進步，早期乳腺癌患者比例逐漸升高，腋窩淋巴結陰性小腫瘤的治療選擇受到越來越多的關注。
2014年複旦大學腫瘤醫院發表的一項meta分析納入了4項回顧性研究，腋窩淋巴結陰性且T1a、T1b的患者共490例，其中229例接受了曲妥珠單抗靶向治療，是當時入組人數最多的針對此類患者進行的分析研究。加用靶向治療的患者DFS率較對照組顯著改善[相對危險度(RR)0.323，P<0.001)]，但在死亡率、局部區域複發、遠處轉移等方麵都沒有看到明確獲益(P值分別為0.658、0.990、0.173)。
目前針對HER2陽性小腫瘤靶向治療是否獲益最受公認的研究是2015年發表於《臨床腫瘤學雜誌》(JClinOncol)的一項來自於隨機對照臨床試驗數據的meta分析(表)。
表 發表在2015年J Clin Oncol上的一項meta分析所納入的隨機對照臨床試驗
此項meta分析納入HERA、NCCTGN9831、NSABPB31、PACS-04、FinHER這5項大型臨床試驗中HER2陽性、腫瘤大小≤2cm的患者共4221例，分析了患者接受曲妥珠單抗靶向治療的獲益。其中HR陽性患者有2263例，接受靶向治療後8年的累計DFS事件較對照組顯著改善(8年DFS率為24.3%對17.3%，P<0.001)，OS事件也有明顯獲益(8年OS率為11.6%對7.8%，P=0.005);HR陰性患者有1958例，接受靶向治療者8年的累計DFS事件與OS事件也較對照組明顯改善(8年DFS率為33.4%對24%，P<0.001;8年OS率為21.2%對12.4%，P<0.001)。
前瞻性臨床試驗：APT
至今為止，唯一針對HER2陽性乳腺小腫瘤的前瞻性臨床試驗是APT，這是一項非隨機的單臂試驗。
2007年10月至2010年9月，共入組406例腫瘤<3cm、淋巴結陰性乳腺癌患者，所有患者均接受12周單周紫杉醇方案化療(80mg/m2)，同時應用單周曲妥珠單抗靶向治療(起始劑量為4mg/kg，後續劑量為2mg/kg)直至1年。根據腫瘤大小與激素受體(HR)狀態進行預先分層，研究終點為無浸潤性疾病生存，同時評估心髒毒性與神經毒性。
在入組患者中，HR陽性者占67%，T1mic、T1a、T1b共201例，T1c的患者169例，T2患者36例，除6例患者淋巴結存在微轉移外，其餘患者均為淋巴結陰性。中位隨訪4年，結果如下：
●87.7%的患者完成了所有既定治療計劃;
●共發生12例事件，包括2例遠處轉移、4例局部區域複發、4例對側乳腺癌、1例死於卵巢癌和1例死於中風;
●3年的無疾病生存(DFS)率為98.7%，無複發生存(RFS)率為99.2%，無論是在T1a、T1b還是T1c的患者中，都表現了很好的生存結果;
●隻有3.2%的患者發生3級神經毒性反應;0.5%的患者發生3級左心室收縮功能不全，並在停止使用靶向治療後恢複;無4級不良事件發生。
討論
被廣泛接受的觀點從目前研究中可看到，對於T1期、甚至是T1a、T1b的早期乳腺癌患者，HER2陽性仍然是影響預後的獨立危險因素。
回顧性研究解讀雖然加用化療和靶向治療可以提高這類患者的RFS率或乳腺癌特異性生存(BCSS)率，但由於其本身的預後已經很好，在此基礎上，患者的絕對獲益並沒有分期較晚的患者那麼明顯。
薈萃(meta)分析解讀從複旦大學腫瘤醫院的薈萃分析中，我們看到了加用靶向治療在DFS率的改善上具有統計學差異，但鑒於研究數據全部來源於回顧性、非隨機試驗，試驗的入組人數差異很大(接受靶向治療人數最少的一項試驗隻有5例)，納入總人數也較少，而且隨訪時間差異也很大(29個月～6.8年)，同時應用化療的比例、化療的方案均無從知曉，我們無法得到確信的結果認為在如此早期的患者中應用靶向治療存在明確的獲益。
2015年《臨床腫瘤學雜誌》(JClinOncol)發表的meta分析結果來自於隨機對照研究，也得到了患者加用靶向治療明顯獲益的結果，但不難發現，雖然這些患者腫瘤分期均為T1，但其中絕大多數患者存在淋巴結轉移。納入分析的4221例患者中，真正T1a/T1b、N0的患者僅有75例，DFS、總生存(OS)事件數都很少，而且絕大多數患者僅來自於HERA試驗，無法進行統計學分析，很難從中得到信服的證據支持加用靶向治療。
前瞻性臨床試驗解讀由於在整體患者人群中滿足T1a、T1bN0M0且HER2陽性的比例非常之低，而且到現在為止的回顧性研究還是傾向於應用化療和靶向治療還是能夠改善部分患者的預後，使得進行大規模的前瞻性隨機臨床試驗十分困難。但鑒於對臨床治療指導的需求，研究者設計了APT試驗。APT試驗嚐試解決了兩個問題：①應用化療與靶向治療後患者預後怎樣，②既然這部分患者高危因素相對較小，在注重生存獲益的同時，我們同樣要關注到治療帶來的傷害，那麼可否簡化化療方案，在“獲益”與“傷害”之間尋找一個平衡?結果我們看到，這部分患者確實獲得了良好的生存結果，3年的DFS率為98.7%，RFS率為99.2%。相比HERA、NCCTGN9831、NSABPB31、PACS-04、FinHER試驗中大多數患者均接受了包含蒽環類和紫杉類在內的化療方案，APT試驗中的患者僅接受紫杉類化療藥物聯合靶向治療，我們看到了更好的耐受性和安全性，這為我們臨床實踐提供了一個良好的選擇。當然，由於APT試驗單臂設計方案、入組人數相對較少以及隨訪時間隻有4年，其證據級別還顯不足。
小結
綜合回顧性資料以及APT試驗的結果，美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南目前對於HER2陽性，T1mic、T1a、T1b且N0M0患者的治療推薦：可考慮化療聯合靶向治療。臨床需求的變化指導著臨床研究的方向，我們期待著更多的臨床研究結果為早期乳腺癌患者的綜合治療指明方向。
