2016年3月18日，美國婦科腫瘤學會(SGO)年會在美國聖迭戈如約而至。子宮內膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，本次會議就其手術、放化療、分子靶向治療、激素治療和免疫治療j進展進行了廣泛的交流，收獲頗豐。醫生手中的“武器”越來越多，但是要求“槍法準確、彈無虛發”。從癌症基因組圖譜(TCGA)的分子分型到靶向治療和免疫治療，有關子宮內膜癌的精準治療探索才剛剛開始......
免疫治療
子宮內膜癌也“搭”上了免疫治療“這輛開往春天的列車”
免疫檢查點阻斷是目前最具前景的腫瘤免疫治療方式之一。惡性腫瘤細胞通過表達程序性細胞死亡蛋白配體1(PD-L1)與程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)結合，激活PD-1下遊通路，抑製機體的抗腫瘤作用，實現腫瘤細胞的免疫逃避。因此，阻斷PD-1/PD-L1受體配體結合為腫瘤免疫治療提供了可能，是目前的腫瘤突破性治療方法。
研究顯示，20%～30%的子宮內膜癌患者存在錯配修複缺陷(dMMR)。腫瘤中存在dMMR，可以顯著地提高PD-1免疫檢查點抑製劑的臨床療效，這可能是由於，存在dMMR的腫瘤更易發生微衛星不穩定性(MSI)，而MSI增加了體細胞突變的概率，從而增加了腫瘤細胞的免疫原性。
本次會議公布的最新進展研究(LBA)-3是關於存在dMMR的複發或持續性子宮內膜癌患者經過PD-1阻斷劑、人源化單抗pembrolizumab治療後的有效率和生存情況的初步結果。這是一項正在進行的單中心Ⅱ期臨床試驗。入組標準要求既往治療過、病灶可評價，pembrolizumab靜脈輸注10mg/kg每兩周1次，主要終點指標是有效率，患者每8周通過CT掃描評估治療療效。截至2016年1月10日，9例既往治療失敗的子宮內膜癌患者入組，進行治療並完成了一次評價，病理報告均是子宮內膜樣癌，中位隨診時間為9.1個月，沒有發生超過3級的毒性反應，總體有效率是56%[95%可信區間(CI)21%～86%，n=5例]，1例完全緩解(CR)，4例部分緩解(PR)。疾病控製率[CR+PR+疾病穩定(SD)]88.9%(n=8例)。12個月總生存(OS)率是89%，暫時還未得出中位生存期的數據。1例進展的病例隻是肝髒和腹膜後小病灶的增大，但多發肺轉移灶是PR(混合療效)，而且該患者在疾病進展後繼續用藥6個月，目前無症狀。CR的病例入組之前接受了3次手術和三線治療。目前無疾病生存17個月。結論為，PD-1抑製劑在有dMMR的子宮內膜癌患者中具有很好的治療前景。
前哨淋巴結
成功的前哨淋巴結造影技術讓醫生的手術刀有的放矢
本次會議上公布的LBA-2研究是關於子宮內膜癌前哨淋巴結造影術的前瞻性隨機分組臨床試驗。研究入組200例患者，病灶均局限於子宮，手術由5位醫生完成，均采用機器人輔助的全子宮切除術+盆腔淋巴結切除術±腹主動脈旁淋巴結切除術。比較近紅外成像技術下，異硫藍(2ml)聯合靛氰綠[2ml(1mg/ml)]和單用異硫藍兩種前哨淋巴結造影方法。聯合組(A組)180例，單用異硫藍組(B組)20例。打開腹膜後間隙後，200例均記錄了異硫藍造影結果，180例在近紅外成像技術下觀察異硫藍聯合靛氰綠造影結果。
聯合組A組(180例)與總的異硫藍造影例數(200例)比較結果如下：雙側檢出率為83.9%對40%，單側檢出率為12.2%對36%，未檢出率為3.9%對24%，P值均<0.001，具有顯著性差異。A組平均每個病例發現的前哨淋巴結數量是2個(0～4個)，A組39例檢測到陽性的前哨淋巴結(21.7%)。B組2例檢測到陽性前哨淋巴結(10%)。A組有一個假陰性前哨淋巴結(97.5%的敏感性，99.3%的陰性預測值，2.5%的假陰性率)。在39個陽性前哨淋巴結中，11個發現孤立的腫瘤細胞團(28.2%);在14個非前哨淋巴結轉移中，2個發現孤立腫瘤細胞團(14.3%)。
結論是，近紅外成像技術下兩種示蹤劑聯合較單用異硫藍提高了前哨淋巴結檢出效果，而且具有非常好的轉移淋巴結檢出的敏感性，提高了微小轉移病灶(<2mm)的檢出效果。如果前哨淋巴結造影技術非常成功的話，盆腔淋巴結切除術可以小範圍進行甚至不進行。
分子靶向治療
從“老馬識途”時代進入注重個體化和精細化的“全球定位係統(GPS)導航”時代
GOG86P研究顯示，貝伐珠單抗(Bev)、temsirolimus和ixabepilone這3種單藥均在複發子宮內膜癌治療中顯示出一定療效。紫杉醇聯合卡鉑(PC)是晚期子宮內膜癌的標準初始治療方案，此項Ⅱ期臨床研究目的是加入以上3種新藥進入初始治療方案，評價3藥聯合方案的耐受性和療效。入組病例既往未接受過化療，根據可測量病灶、複發病灶、既往曾有盆腔放療分層分組設計。主要終點是無進展生存(PFS)，疾病進展或出現不良事件時終止治療。第1組為PC+Bev、6個療程+Bev維持治療;第2組為PC+temsirolimus、6個療程+temsirolimus維持治療;第3組為ixabepilone+卡鉑+Bev、6個療程+Bev維持治療;每3周1個療程。GOG209研究結果作為曆史對照。結果發現，在36個月時，與曆史對照相比，3組PFS均無改善，次要終點OS期在第1組中顯著延長，在第2組和第3組中顯著縮短。結論為，3組均未改善PFS，PC+Bev明顯延長了OS期。
基於KRAS突變分層分組Ⅱ期研究GOG229O初步探索MEK抑製劑trametinib聯合AKT抑製劑GSK2141795治療子宮內膜癌的安全性和初步療效，隨機分成trametinib單藥組和聯合組。選擇病灶可測量的複發或持續性子宮內膜癌患者入組，初始推薦劑量trametinib1.5mg、GSK214179550mg是劑量水平1，trametinib1.5mg、GSK214179525mg是劑量水平-1，口服，每日1次，1個周期是28天。結果發現，26例入組，1例不合格。14例使用劑量水平1，12例使用劑量水平-1。25例中有4例(16%)KRAS突變。劑量水平1中有8例出現劑量限製性毒性――高血壓2例、黏膜炎3例、皮疹2例、腹瀉脫水1例。劑量水平1被認為無法耐受，轉為劑量水平-1，61%病例出現3級毒性反應，無劑量限製性毒性。劑量水平1組沒有有效病例，6個月PFS率14%。劑量水平-1組1例有效(8.3%)，沒有達到6個月PFS。KRAS突變的患者沒有臨床獲益。結論為，劑量減低後更容易耐受，但是初步結果療效不足，不值得進一步研究。目前仍在進一步分析分子指標與臨床療效的相關性。
術後輔助治療
放化療仍是子宮內膜癌術後輔助治療中的主要手段
在已發表的子宮內膜癌術後輔助治療相關研究中，JGOG2033納入385例可評價療效的Ⅰc～Ⅲc期子宮內膜癌[國際婦產科聯盟(FIGO)1988年分期標準)]，隨機分入術後盆腔放療組或輔助化療組(環磷酰胺/多柔比星/順鉑)。分層分析的結果顯示，在高-中危患者中(G3或年齡超過70歲的Ⅰc期患者，及Ⅱ～Ⅲa期患者)，術後輔助化療的5年PFS率和OS率較放療組升高約15%[PFS率:83.8%對66.2%，P=0.024，風險比(HR)=0.44;OS率:89.7%對73.6%，P=0.006，HR=0.24]。GOG249研究納入具上述高-中危因素的601例早期子宮內膜癌患者，隨機被分為盆腔放療組和陰道穹窿後裝放療(VCB)後PC靜脈化療3個療程組(VCB/PC)。中位隨訪24個月，兩組的無複發生存率相當(82%對84%)，治療的完成情況亦相當。研究者認為，對於具有高-中危因素的早期子宮內膜癌患者而言，盆腔放療和VCB/PC均可作為治療選擇。
GOG258是最近關閉的Ⅲ期臨床研究，比較PC加或不加同步放化療在子宮內膜癌術後鞏固治療中的療效。入組條件為滿意減瘤的Ⅲ和Ⅳa期、病理類型為透明細胞癌和漿液性腺癌的Ⅰ期和Ⅱ期子宮內膜癌患者。試驗組：患者接受順鉑增敏的同步放化療，完成同步放化療後接受PC靜脈化療4個周期。對照組：PC靜脈化療6個周期。期待結果發表。
老藥新用和激素治療即使有了“機關槍大炮”，也不應放棄“小米加步槍”
GOG0286-B旨在探討對中晚期及複發性子宮內膜癌患者加用二甲雙胍是否增加紫杉醇聯合卡鉑(PC)方案的化療敏感性，提高治療效果。治療組：PC+二甲雙胍。對照組：PC+安慰劑。擬入組540例，計劃完成時間2019年9月。
GOG3007旨在比較mTOR抑製劑依維莫司聯合來曲唑與他莫昔芬聯合醋酸甲地孕酮兩種方法在晚期、持續或複發子宮內膜癌治療中的療效，評估藥物聯合的副反應及安全性。目前正在招募患者。
