美國癌症協會估計2011 年美國乳腺癌新發病例229 060 例，死亡39 920 例，僅次於肺癌占死亡第二位。盡管乳腺癌發病率在近幾十年不斷增加，但死亡率呈現下降趨勢。乳腺癌主要發生在40~60 歲人群，年輕人發病較罕見。據英國《每日郵報》報道，加拿大一名3 歲的女童阿萊莎被確診為世界上年紀最小的乳腺癌患者，之前世界上最年輕的乳腺癌患者是美國加利福尼亞州的一位10 歲小女孩漢娜。國際上目前對年輕乳腺癌的定義不統一，有界定為30 歲、35 歲、40歲甚至50 歲以下等，但較多數文獻將35 歲以下定義為年輕乳腺癌。年輕乳腺癌的生物學特征及預後與年長患者有很大差異，因而年輕乳腺癌的診斷和治療策略，如影像檢查、手術、化療、內分泌治療等有其特殊之處。年輕乳腺癌的相關問題，如生育保留、妊娠、避孕等都值得特別關注。

　　化療對生育能力的影響取決於年齡大小、所用的化療藥物以及用藥總量。一般來說，年齡越大、用藥量越高對卵巢功能的損害就越嚴重，如35 歲以上的危險性高於35 歲以下者。多種化療藥物會對生殖係統產生影響，烷化劑最易損害卵子和卵巢功能，而環磷酰胺是一種乳腺癌最常用的烷化劑。40 歲以下的女性，約有一半會在化療期間停經，但多數會在化療結束後不久恢複月經。每位接受化療的女性都有提前絕經的危險，有些甚至在化療結束後直接進入絕經期，而另一些則發生在數年之後。

　　晚育是發達國家的趨勢，如德國平均生育年齡從1961 年的22 歲推遲到2008 年的30 歲。化療可能影響卵巢功能達10 年之久，加上5 年時間的內分泌治療後卵巢功能自然衰退。對年輕乳腺癌患者實施化療之前應該討論生育保留問題以及保留生育的方法、時間和費用。

　　生育能力的保護與保存

　　GnRHa 保護卵巢功能

　　在激素受體陽性的乳腺癌患者禁止GnRHa 與化療同步使用，因為可能影響化療的效果，激素受體陰性者則不受此限製。

　　ZORO 試驗中位隨訪2年顯示，化療+ G o s e r e l i n 3 . 6mg 與單用化療比較， 月經恢複的中位時間並無差異， 而且2 年後所有患者的月經都恢複。OP T ION 試驗表明：G o s e r e l i n 對化療後卵巢早衰沒有差異。D e l Ma s t r o 應用曲普瑞林（T r i p t o r e l i n） 減少了1 9 % 化療引起卵巢早衰，但試驗無數據證明對激素受體陽性患者複發以及生存無負麵影響。

　　Badawy 報道80 例小於40 歲的年輕乳腺癌患者隨機接受FAC 方案化療6 周期或FAC+GnRHa， 結果使用GnRHa 可使89.6% 患者恢複月經，而對照組僅33.3%。

　　保留生育能力的方法

　　GnRHa 保護卵巢方法簡單易行，但效果卻不肯定，其他的生育保留方法還有試管嬰兒、胚胎冷凍、卵母細胞冷藏、卵巢組織冷藏和異種卵巢移植等。胚胎冷凍保存是目前臨床唯一可行的方法，但在獲取胚胎時的激素刺激可能對激素敏感或激素不敏感的患者都有不利的影響。Oktay 報道含來曲唑和卵泡刺激素的刺激方案可獲得滿意胚胎數，同時保持血清中低雌激素。

　　為獲取成熟的卵母細胞，需要刺激卵巢可能要推遲乳腺癌的治療時間2-6 周。傳統上在乳腺癌手術和術後化療之間有4-6 周的間隔，如果生殖專家在手術前介入可以提早3 周實施化療。至於新輔助化療與激素刺激的資料尚缺乏。

　　現將Hickey 列舉的當今生育保留方法及其優缺點歸納如下：（1）試管嬰兒和胚胎冷凍。冷凍胚胎被證實是一種成功保留生育能力的有效途徑。首先，刺激卵巢多排卵，醫生取出成熟卵子，在體外與伴侶或供體的精子結合，體外受精的胚胎被冷凍起來以備將來之需。每個冷凍胚胎植入子宮成功受孕的機會是10％ ~25％。優點：相對有效地實現妊娠、臨床可行。缺點：需要男伴、很可能增加雌激素水平、可能延誤化療時間、增加基因攜帶者把癌症風險傳給後代。（2）卵巢刺激和卵母細胞冷藏。首先刺激卵巢排出更多成熟卵子，然後醫生取出卵子冷凍，冷凍卵子的受孕率低於冷凍胚胎。優點：無需男伴。缺點：妊娠成功率低、很可能增加雌激素水平、可能延誤化療時間、增加基因攜帶者把癌症風險傳給後代。（3）卵巢組織冷藏和異種卵巢移植。適合於在化療開始前沒有時間刺激卵巢的女性。醫生取出一側或雙側卵巢，切成條狀組織，其內含有生成激素的細胞和卵子，將這些卵巢組織冷凍，以後再移植回女性體內。移植成功者可以再次產生激素並生產成熟卵子。優點：無需男伴、不增加雌激素水平、不延誤化療時間。缺點：妊娠成功率極低、卵巢移植引起微轉移、增加基因攜帶者把癌症風險傳給後代、需要外科手術。以上這些方法都有成功的報道，但過程繁瑣，還有一點不利影響。總之，目前還沒有找到保護卵巢功能的有效辦法。醫生和患者在共同選擇生育保留方法時可以參考以上優缺點。

　　生育問題

　　術後妊娠成為年輕乳腺癌患者特有的問題，對患者本人和家庭均有十分重要的意義。據統計，在美國約有10％乳腺癌患者術後有生育需求。由於妊娠會導致女性體內性激素水平發生明顯改變，可能對術後腫瘤複發及患者預後存在一定的影響，使得多數患者和臨床醫生對乳腺癌術後妊娠存在顧慮。盡管妊娠對乳腺癌的預後影響的臨床研究治療很少，但一般建議治療結束2 年以後考慮生育問題，因為複發的風險在手術後1 ～ 2 年達13.3%。

　　回顧性資料提示妊娠並不影響乳腺癌的預後，相反5 年、10 年生存更優。乳腺癌治療結束2 年後妊娠比6 個月有生存優勢。年輕乳腺癌女性妊娠不影響預後的現象可能可以用“健康母親效應”來解釋，因為這群體自我選擇妊娠基於其本來就有良好的預後。Mueller 比較了438 例術後生育患者及2775 例術後無生育患者的預後，發現對於<35 歲的年輕乳腺癌患者，無論腫瘤狀態或治療方式，術後10 個月以後生育的乳腺癌患者的死亡風險均顯著低於未生育患者。

　　丹麥的一項全國性回顧性分析研究發現，與9865 例術後無妊娠患者相比，199 例乳腺癌術後足月產患者死亡的相對危險度顯著降低，術後自然流產患者的死亡風險也有顯著下降。

　　Ives 對123 例術後妊娠及2416 例術後未妊娠患者的預後進行比較，結果顯示術後妊娠的患者OS 顯著高於對照患者。

　　芬蘭和丹麥都已進行了乳腺癌術後妊娠對預後影響的分析研究，結果均提示乳腺癌術後妊娠患者預後優於未妊娠患者。到目前為止，相關文獻報道均未發現術後妊娠對患者的預後有顯著不利影響。

　　年輕乳腺癌患者術後妊娠的另一個焦點問題是術後多長時間後可以進行妊娠，並且不會影響患者預後。

　　Mueller 發現疾病診斷10 個月後生育的患者預後與未生育患者類似，而術後2 ～ 5 年內生育的患者死亡風險與未妊患者相比逐年下降。

　　Ives 也發現手術後2 年妊娠的患者預後較好。有研究顯示乳腺癌患者術後1 年內妊娠生育的嬰兒發生早產和低體重兒的風險升高。術後妊娠對年輕乳腺癌患者預後影響的確切機製目前尚不很清楚。目前認為妊娠後雌激素和孕激素水平的升高對乳腺的導管結構起到促進增殖和分化的雙重作用，妊娠的促進分化作用有利於促使乳腺幹細胞向正常的細胞分化同時降低它們對致癌原的敏感性，帶來長期的保護作用。

　　可手術乳腺癌患者手術和輔助治療後，部分具有化療或放療耐藥性的腫瘤幹細胞可能是疾病複發或轉移的潛在風險。此妊娠所誘導的抑製乳腺幹細胞和促進幹細胞分化的作用可能對疾病帶來改善預後的影響。

　　另外，妊娠導致體內雌、孕激素水平升高，其本身可能直接具有抗腫瘤的生物學效應。

　　TAM 可以刺激排卵，有報道TAM 引起子宮內胎兒顱麵和生殖道畸形。因此計劃妊娠前2 個月應停服TAM，以及服用TAM 期間采取避孕措施。TAM治療5 年的獲益以及停服TAM帶來的不利影響必須告知患者。目前沒有任何措施可以消除因妊娠而停服TAM 對DFS 造成的不利影響。

　　化療後患者生育途徑

　　★ 自然和輔助受孕：許多女性在治療後可以自然受孕，如果化療沒有直接進入絕經期，自然受孕為最佳選擇。如果不能自然受孕，還可能通過接受不孕症的治療實現受孕。

　　★ 冷凍胚胎、卵子和卵巢組織：對於化療後沒有直接造成不孕或進入絕經期的女性，也可能希望以後受孕。但由於不知何時會提前閉經，部分女性選擇在乳腺癌治療後冷凍胚胎、卵子和卵巢組織以備以後之需。

　　★ 卵子和胚胎供體：化療不孕或提前絕經的女性可以接受供體卵或供體胚胎而受孕。供體卵可與伴侶的精子結合形成胚胎，然後植入不孕女性的子宮。應用年輕、健康女性的卵子增加成功的機會。

　　★ 代孕：將不孕女性的胚胎植入其他女性的子宮稱為代孕。

　　★ 領養：適於不能或不願意成為具有生物遺傳聯係母親的女性。

　　遺傳谘詢

　　1990 年，Hall 等發現染色體17q21 與早發性家族乳腺癌相關。1994 年，Miki 克隆了第一個與家族乳腺癌和卵巢癌相關的基因，命名為BRCA1（BreastCancer Susceptibility Gene 1）。BRCA-1/-2 突變攜帶者， 將有50% 概率把突變基因傳給後代。避免的方法有捐卵、產前診斷、胚胎植入前的遺傳性診斷（PGD）等，75% 的BRCA-1/-2 突變攜帶者會接受PGD，還要考慮這些方法的敏感性。

　　1. 乳腺癌相關基因： 一些基因的突變，BRCA 基因突變是最常見的。此外，與Cowden’s 綜合征相關的PTEN 基因、與Li-Fraumeni綜合征相關的p53 基因、與Muir-Torres 綜合征相關的MSH2 和MLH1 基因似乎也增加乳腺癌的風險。

　　2. BRCA 基因突變：BRCA突變是與乳腺癌的遺傳密切相關基因中最常見的，BRCA1 基因突變攜帶者在40 歲時患乳腺癌患病的概率達19%，終身患乳腺癌的概率為85%；BRCA2 基因突變攜帶者終身患乳腺癌的風險與BRCA1 相似但發病年齡

　　稍遲；BRCA 基因突變也增加卵巢癌的發生概率。以德國為例，35 歲以下BRCA 突變攜帶者患12%，其中8%是BRCA-1，4% 是BRCA-2。

　　3. BRCA 攜帶者的監測：BRCA 基因突變攜帶者監測手段包括25 歲後臨床體檢、鉬靶、超聲和MRI。BRCA 突變攜帶者對側乳腺癌的10 年患病風險為30% ～ 40%。

　　4. BRCA 攜帶者的預防措施：TAM 或雙側卵巢切除可以預防對側乳腺癌。雙側卵巢切除可以減少BRCA 相關乳腺癌患

　　者卵巢癌的發生，新近資料顯示可改善生存。預後好的BRCA相關乳腺癌推薦雙側卵巢預防性切除。

　　避孕問題

　　很難通過臨床試驗來證明避孕藥無害。禁止使用激素類避孕藥，尤其在激素受體陽性乳腺癌患者，盡管隻有少量乳

　　腺癌患者的避孕資料。非激素替代的方法如避孕套、子宮帽、輸卵管或輸精管結紮是可取的。子宮內低劑量孕酮釋放係統（LNG IUS）即子宮局部高濃度而全身低濃度。

　　體外實驗提示低濃度孕酮不會刺激乳腺癌生長。在芬蘭17 360 例LNG IUS 使用者中，沒有增加乳腺癌的風險。小樣本回顧性列隊研究提示LNG IUS不增加乳腺癌的風險，但亞組分析顯示使用LNG IUS 者確診乳腺癌後繼續使用LNG IUS 預後差。故目前建議乳腺癌患者應及時取出LNG IUS。

　　2012 年版NCCN 有關年輕乳腺癌生育問題建議

　　★ 雖然在化療及其後一段時間患者會出現停經現象，但是大多數35 歲以下患者會在停止化療後2 年內重新出現月經。

　　★ 是否重新出現月經與能否生育無必然聯係，特別是對仍然進行三苯氧胺治療的患者。反之亦然，重新出現月經不一定提示具有生育能力。有關化療後能否生育資料有限。

　　★ 一般來說，患者在進行化療、放療和內分泌治療時不建議妊娠。

　　★ 雖然目前資料有限，但是無論患者的腫瘤是何種激素受體情況，均不推薦含有激素類的避孕藥物作為避孕措施。

　　★ 可選擇的避孕方式有宮內避孕器或其他阻止卵子精子結合的方法。另外對於沒有生育需求的患者可以采用輸卵管結

　　紮術或性伴侶進行輸精管結紮術。

　　★ 目前還沒有確切的方法能夠完全保證化療後患者的生育能力。

　　★ 有生育預期的患者在化療前可谘詢生育專家。

　　★ 保乳手術不是哺乳的禁忌證。但是，患側乳腺的乳汁數量和質量可能不足，或是缺少某些必需的營養成分。化療和內分泌治療期間不建議哺乳。