胃癌是全世界範圍內最常見的惡性腫瘤之一。據統計，胃癌的發病率在所有腫瘤中位居第五，死亡率則高居第三。歐美國家在二戰後胃癌的發病率呈下降趨勢，而亞洲地區仍居高不下。2012年的流行病學數據顯示，中國胃癌發病率為36.21/10萬(排名第二)。日本得益於內鏡普查的推廣，其進展期胃癌的發病率已較前大幅降低;而我國由於普查措施的缺乏及診療規範的差距，胃癌的早診率低於10%，大約70%的患者發現時已為Ⅲ期或Ⅳ期，其5年生存率不足30%。
由於進展期胃癌發展迅速，治療時間窗稍縱即逝，一旦進展為惡液質狀態，往往預後極差。然而，無論是化療、靶向治療還是近期新興的免疫治療都存在一定的治療敏感性。如何針對不同的患者群設計個體化的治療方案，實現進展期胃癌的精準治療，是提高患者生存質量、延長總生存(OS)的關鍵。本文將回顧近期國內外關於進展期胃癌個體化化療、靶向治療、免疫治療的進展及證據，為胃癌精準治療的臨床實踐提供理論依據。
精準化療仍存疑問，循證證據尚須完善
雖然近年來靶向治療及免疫治療發展迅速，但目前為止化療仍是進展期胃癌的主要治療手段。胃癌為高度異質性的惡性腫瘤，不同個體對同一種化療方案的敏感性及耐受性均存在較大差異。
首先，因為不同人種對化療的耐受性差異，胃癌的標準治療方案存在地域性差異。以進展期胃癌的一線治療方案為例，歐洲人群的標準治療往往是以ECF[表柔比星+順鉑+5-氟尿嘧啶(5-FU)]/DCF(多西他賽+順鉑+5-FU)為主的三藥方案。而亞洲人群則是以鉑類及氟尿嘧啶類藥物為主的兩藥方案作為治療標準。
其次，不同患者群對同一化療藥物的反應也不盡相同，這可能與個體間的“基因多態性”相關。多年來，人們一直在尋求提示各類化療藥物有效性的生物標誌物，以期提高化療反應率。常見化療藥物的生物標誌物如下。
氟尿嘧啶類米斯卡爾(Miszczal)、梅羅普爾(Meropol)等的研究表明，胸苷磷酸化酶(TP)的表達與卡培他濱的療效呈正相關，但同時亦提示預後欠佳;而胸苷酸合成酶(TS)的高表達則預示氟尿嘧啶類藥物療效欠佳。
鉑類鬆原(Matsubara)證實核苷酸切除修複交叉互補基因1(ERCC1)參與鉑類化療耐藥的產生，ERCC1低表達者有效率顯著高於高表達者。
紫杉類浦野(Urano)等的研究證實，在進展期胃癌患者中，癌組織β微管蛋白Ⅲ的表達與多西他賽的化療有效率呈負相關。
再次，不同Lauren分型的進展期胃癌對化療藥物的敏感性不同。有研究提示，彌漫型胃癌患者對順鉑、伊立替康、紫杉醇獲益較大，而腸型患者對奧沙利鉑敏感性更佳。
總之，根據人種不同選擇相應的兩藥或三藥治療方案來源於大量的臨床實踐及研究，證據充分，已被納入相關指南;而僅僅依據生物標誌物或Lauren分型選擇治療方案的相關研究多為小樣本回顧性研究，統計學把握度(power)低，可信度有限，尚須開展大規模的前瞻性研究加以論證。
靶向治療崎嶇前行，免疫治療初露鋒芒
近年來，腫瘤領域的靶向治療進展迅速，ToGA研究宛若一聲驚雷，拉開了胃癌靶向治療的新篇章，而為數眾多的靶向藥物似雨後春筍般讓人應接不暇。胃癌的靶向治療發展至今日，已積攢了大量的個體化治療循證證據，為我們的臨床實踐增添新的證據。
表皮生長因子受體HER2篳路藍縷，EGFR折戟沉沙
人表皮生長因子受體2(HER2)在亞洲人群中的陽性表達率達22.9%。基於ToGA研究結果，美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南推薦曲妥珠單抗聯合化療(聯合順鉑和氟尿嘧啶為1類;聯合其他化學藥物為2B類)用於HER2陽性[免疫組化(IHC)3??或IHC2??且熒光原位雜交(FISH)陽性]的進展期胃癌能顯著提高治療效果，延長OS。
另一種口服的小分子表皮生長因子[表皮生長因子受體(EGFR)、HER2]酪氨酸激酶抑製劑(TKI)拉帕替尼卻命途迥異，相關臨床試驗都得到了陰性結果。其餘的EGFR單抗或小分子藥物如西妥昔單抗、帕尼單抗在進展期胃癌治療中的表現也不盡人意，相關臨床試驗鮮有陽性結果回報。
TDM-1是一種新型的抗體-藥物偶聯物，該藥由細胞毒類藥物DM1通過硫醚鏈接基團綴合於曲妥珠單抗而成，其相關臨床試驗尚在進行中。正在進行的JACOB研究擬評價帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療治療HER-2陽性初治晚期胃癌患者的有效性和安全性。期待這些進行之中的臨床研究能夠有所斬獲。
雖然後續的EGFR相關藥物幾乎全軍覆沒，但ToGA研究無疑是胃癌靶向治療的裏程碑式試驗，奠定了HER2靶點治療胃癌的基礎。現階段，HER2陽性的進展期胃癌患者仍麵臨著許多困惑。近期研究發現，胃癌患者的HER2表達存在顯著的異質性，同一患者的不同轉移病灶、同一轉移灶在不同的時間段均有可能出現HER2表達的差異。而反複的、多部位的組織學活檢往往不易實施，難以及時調整治療策略。基於外周血液的循環腫瘤DNA(ctDNA)檢測或許有助於精準甄選HER2相關靶向藥物的獲益人群，篩除原發耐藥患者。此外，曲妥珠單抗繼發耐藥可能與HER2旁路激活、IGF-1R上調、PTEN缺失、PIK3CA突變等機製相關，期望新型HER2藥物的出現或多種藥物聯合使用可以阻斷下遊及其他調控路徑。目前，相關研究及臨床試驗均已開展，讓我們拭目以待。
血管內皮生長因子受體Ramucirumab、阿帕替尼均有突破
血管內皮生長因子(VEGF)在60%的胃癌患者中存在過表達，在進展期胃癌患者中過表達的概率更高，同時，其亦是腫瘤預後不良的指標之一。雖然在AVAGAST研究中，貝伐珠單抗聯合化療對進展期胃癌患者取得了陰性結果，但這並沒有阻礙人們對血管內皮生長因子受體(VEGFR)靶向藥物的進一步研究。
Ramucirumab是一種專門針對VEGFR2的人源化IgG1單克隆抗體，其與貝伐珠單抗作用於所有配體不同。與ramucirumab相關的兩項Ⅲ期臨床試驗――REGARD和RAINBOW研究都提示，其在進展期胃癌的二線治療中可延長患者的總生存(OS)期，揭開了VEGFR抗體在進展期胃癌患者中應用的序幕。
我國自主研發的針對VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑製劑(TKI)阿帕替尼亦被證實在二線治療失敗後的進展期胃癌患者中有較好的臨床療效，相關臨床試驗取得陽性結果。
其他靶點障礙重重，鮮有突破
c-MET通路可以促進腫瘤細胞的增殖和轉移，並與預後相關。Rilotumumab是一種全人源化的抗c-MET單克隆抗體，曾被寄予厚望，但該藥物的臨床試驗卻因rilotumumab組死亡病例數失衡而提前終止。同病相憐的onartuzumab同樣被證實不能獲得生存獲益。至此，針對c-MET通路的單克隆抗體在進展期胃癌中的探索基本止步。
雷帕黴素靶蛋白(mTOR)是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，在細胞增殖、分化、血管生成和凋亡過程中扮演著重要角色，60%~80%胃癌中存在mTOR過表達。依維莫司為雷帕黴素的衍生物，可有效抑製mTOR通路，但臨床試驗沒有取得陽性結果。缺少明確的生物學標誌物、入組人群混雜或許是這些研究失敗的原因。
免疫治療PD-1抗體“小試牛刀”
免疫檢查點位於T細胞、抗原呈遞細胞以及腫瘤細胞的表麵，有大量的受體及配體起到抑製腫瘤細胞活化的功能，其意義是將免疫應答維持在適當的強度範圍之內。而針對免疫檢查點的抗體則有助於鬆開免疫細胞的“刹車”，提高免疫細胞的抗腫瘤活性。
自2014年以來，以程序性死亡受體1及配體(PD-1/PD-L1)的抗體為代表的免疫檢查點抑製劑(checkpointinhibitor)在黑色素瘤、肺癌、肝癌、結直腸癌中均取得了突破性進展。Pembrolizumab是一種抗PD-1單克隆抗體，2015年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上的一項關於進展期胃癌的研究提示，pembrolizumab治療可獲得33%的客觀緩解率，PD-L1陽性患者較PD-L1陰性患者的治療反應率高，但這一結果仍需大樣本臨床試驗的支持。此外，在結直腸癌免疫治療領域備受關注的DNA錯配修複(MMR)缺陷是否可預測PD-1抗體在胃癌患者中的有效性，尚待進一步證實。
分子分型引領時代，“傘”與“籃子”相映成彰
近年來進展期胃癌的個體化治療進展迅速，新的治療靶點及生物標誌物不斷湧現，傳統的胃癌分型手段顯然已不能滿足未來的臨床要求。一些事先未行有效篩選的靶向藥物，其臨床試驗終獲失敗。這些教訓提示，涵蓋基因組學範疇的胃癌分型策略勢在必行。
2014年，癌症基因組圖譜(CancerGenomeAtlas，TCGA)項目組通過大規模、係統性分析胃癌細胞基因組變化，提出了胃癌的新型分子分型策略，將胃癌劃分為以下4型：①EB病毒(EBV)感染型，分子學特征為PIK3CA高頻率突變，DNA高度甲基化，JAK2PD-L1PD-L2擴增;②微衛星不穩定(MSI)型，分子學特征為重複DNA序列突變增加(包括編碼靶向致癌信號蛋白的基因突變)，MLH1的過甲基化;③基因穩定(GS)型，分子學特征為RHOA基因突變或多見RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合現象;④染色體不穩定(CIN)型，分子學特征為顯著異倍體性，受體酪氨酸激酶的擴增。我國天津醫科大學郝希山院士團隊、美國得州大學MD安德森癌症中心以及加州大學聖地亞哥分校等處的研究人員，也在新研究中繪製了中國人群胃癌的突變圖譜，並探討其對預後和治療的意義。這些新分型的價值將在後續的研究中進一步得到論證。
對不同瘤種、相同的驅動基因使用同一靶向藥物的研究被形象地稱為“籃子(basket)”研究。對同一瘤種、不同的驅動基因使用相應的靶向藥物的研究則被稱為“傘狀(umbrella)”研究。2015年8月，美國紀念斯隆-凱特林癌症中心(MSKCC)進行了第一項關於BRAFV600E抑製劑vemurafenib的籃子研究。研究者將不同瘤種的患者納入臨床試驗，結果提示幾乎各瘤種的BRAF突變患者中均有病例對vemurafenib治療有反應，但不同瘤種之間有效率差別很大。這說明雖然存在相同基因突變靶點的患者有著“殊途同歸”的特點，但完全忽略組織學病理結果，單純憑借特定靶點盲目進行“異病同治”也存在一定弊端。這項研究也提醒我們，在精準治療高歌猛進的今天，我們在進展期胃癌個體化治療的進程中也要保持審慎的態度，要將新興的分子分型治療策略與傳統的組織學分型治療手段結合起來，協同做出臨床判斷，既不能過於保守，也不能盲目激進，以期給患者帶來最佳臨床獲益。
時至今日，進展期胃癌的個體化精準治療已初具規模;未來，基於上述分子分型的臨床研究將接踵而至。期待這些研究能夠推動轉化醫學與精準醫學的有機結合，為進展期胃癌的個體化治療引領新的方向。
■延伸閱讀
胃癌抗血管生成治療的代表研究REGARD研究
研究納入355例一線化療後進展的轉移性胃癌或胃食管結合部(GEJ)癌患者，按2:1隨機給予ramucirumab(8mg/kg，每兩周)聯合最佳支持治療(BSC)或安慰劑聯合BSC。結果顯示，兩組中位OS期為5.2個月對3.8個月(P=0.0473)，中位無進展生存(PFS)期為2.1個月對1.3個月(P<0.0001)，12周PFS率為40%對16%，客觀有效率(ORR)為3.4%對2.6%，疾病控製率(DCR)為49%對23%(P<0.0001)。
RAINBOW研究
研究納入665例一線治療失敗的轉移性或無法手術切除的晚期胃癌患者，按1:1隨機給予ramucirumab[8mg/(kg?d)，d1、15，每28天]+紫杉醇[80mg/(m2?d)，d1、8、15，每28天]或安慰劑+紫杉醇治療。結果顯示，兩組中位OS期為9.63個月對7.36個月(P=0.0169)，6個月和12個月生存率為72%對57%、40%對30%，PFS期為4.4個月對2.86個月(P<0.0001)，ORR為28%對16%(P=0.0001)。阿帕替尼Ⅲ期研究
研究共納入273例至少兩線化療失敗的進展期或轉移性胃癌和GEJ癌患者，按2:1隨機分為阿帕替尼(850mg、每日一次)組和安慰劑對照組。結果顯示，兩組ORR分別為2.84%對0，DCR為42.05%對8.79%(P<0.001)，中位OS期為6.5個月對4.7個月(P=0.0149)，中位PFS期為2.6個月對1.8個月(P<0.001)，阿帕替尼組患者耐受性良好。
