3月10日，發表在《科學》雜誌上的一項研究表明，MYC作為一種在多種人類癌症中過表達的轉錄調節因子，似乎對阻止免疫細胞有效攻擊腫瘤細胞有直接的作用。從某種程度上說，這一致癌基因通過增加兩種免疫檢查點蛋白（CD47和PD-L1）的表達水平維持腫瘤生長，幫助對抗宿主免疫反應。
在小鼠癌症模型中，MYC持續的過表達與腫瘤生長相關。斯坦福醫學院的Dean Felsher和他的同事前期研究表明，當像 Myc一樣的致癌基因被滅活時，隻有在免疫係統開啟的情況下（包括CD4+ T細胞的激活和募集），某些小鼠腫瘤才能夠被徹底被清除。Felsher說：“我們最初觀察發現，在免疫缺陷的小鼠中，即便關閉了MYC，腫瘤也同樣不能被擊退。”
兩個重要蛋白：PD-L1 和CD47
在這一研究中，Felsher的團隊致力於尋找MYC失活和抗腫瘤免疫反應之間的關係。在由MYC過表達誘導的T細胞急性淋巴細胞白血病（T cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）和肝癌轉基因小鼠模型中，研究人員發現，PD-L1 和CD47的水平與MYC激活相關。
據了解，PD-L1是阻止T細胞激活的信號通路中的一部分；而CD47是一種細胞表麵蛋白，它的功能是抑製巨噬細胞和其它免疫細胞。當研究人員關閉MYC的過表達，他們發現，PD-L1 和CD47的水平隨之下降。在人T-ALL細胞係和三種人類實體瘤細胞係中，抑製MYC的表達也能夠降低這兩種蛋白的水平，但不會影響其它免疫細胞表麵受體的表達。在三個原發性人類腫瘤樣本中，PD-L1和CD47的表達也與Myc相關。
隨後，科學家們證明PD-L1和CD47表達的降低對腫瘤的消退非常重要。他們發現，如果Myc被抑製，但PD-L1 和CD47依然過表達，MYC驅動的T-ALL小鼠的腫瘤依然存在。這一結果證實了Myc的這兩個target在調節免疫係統逃逸中的重要作用。
研究還表明，在老鼠和人轉化細胞中，MYC直接結合了這兩個免疫基因的啟動子。使用人bone癌細胞係，研究小組發現，MYC隻有在腫瘤細胞中高表達的情況下才會結合這兩個基因的啟動子。
下一步方向和應用前景
Felsher說：“這一研究表明，Myc可能成為一個很有前景的抗癌靶點。現在，我們已經知道PD-L1 和CD47與MYC相關，但是很可能這其中還涉及其它的免疫檢查點分子。我們正在做更廣泛的篩查。”
未參與該研究的劍橋大學癌症研究人員Gerard Evan說：“這一研究表明，MYC與增殖的腫瘤細胞外環境的形成有很深入的關係。”芝加哥大學的Thomas Gajewski表示，這是一項創新的成果，有可能會幫助找到靶向Myc的藥物。此外，這一研究闡述的機理也將對改善免疫治療的療效產生一定的影響。
推薦閱讀
Oncogene Initiates Cancer Development through Immune Checkpoints
