患者64歲女性，因“持續肉眼血尿3月，貧血、血肌酐升高1月餘”入院。
患者於2013年12月無明顯誘因出現全程無痛性茶色尿，伴尿頻尿急，無尿痛及發熱、腰痛，無血絲、血塊。2014年1月底出現乏力、雙下肢浮腫，在當地醫院查血壓138/90mmHg，尿蛋白2+，隱血3+，尿白細胞+，血紅蛋白(Hb)81g/L，血肌酐(Scr)218μmol/L，予呋塞米等治療。2月27日複查Hb72g/L，Scr260μmol/L。3月1日於我院門診查尿蛋白0.28g/24h，尿沉渣紅細胞(RBC)計數800萬/毫升(多形型)，Hb63g/L，白細胞(WBC)10.6×109/L，血清白蛋白(Alb)35g/L，球蛋白(Glo)41g/L，尿素氮(BUN)9.64mmol/L，Scr256μmol/L，尿酸(UA)663μmol/L，鉀2.9mmol/L，鈣2.84mmol/L，予停用利尿劑、補鉀治療後複查血鉀正常。
起病以來患者精神萎靡，乏力，食欲一般，睡眠正常，3月內體重下降10kg;無發熱、關節痛、骨痛、皮疹等。既往體健，個人史、婚育史、家族史無特殊。
體格檢查
體溫37℃，血壓154/90mmHg，體質指數(BMI)22kg/m2。全身淋巴結未及腫大，心肺查體陰性，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢無浮腫。
實驗室及影像學檢查
尿液尿蛋白1.67g/24h，尿沉渣RBC3000萬/毫升(多形型)，尿白細胞及管型陰性;C332mg/L，α巨球蛋白(α2M)20mg/L，N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)106U/(g?Cr)，視黃醇結合蛋白(RBP)18mg/L，禁水13h尿滲量412mOsm/(kg?H2O)，尿糖陰性。
血液Hb60g/L，WBC7.8×109/L，血小板(PLT)216×109/L，Alb30g/L，Glo47g/L，BUN8.57mmol/L，Scr215μmol/L，UA406μmol/L，肝功能及血脂正常，乳酸脫氫酶336U/L;電解質正常，空腹血糖4.37mmol/L。
免疫免疫固定電泳圖譜見λ型-IgG單克隆免疫球蛋白條帶;血κ單特異性遊離輕鏈(FLC)26mg/L，λFLC163mg/L，κ/λ0.16。IgA<0.255g/L，IgG41.0g/L，IgM0.180g/L，抗鏈球菌溶血素O(ASO)及類風濕因子(RF)正常;補體C30.62g/L，補體C40.1g/L;補體H因子744.2ng/ml(正常範圍200~1000ng/ml)，C3腎炎因子(C3NeF)及抗H因子抗體陰性。抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體陰性。
骨髓細胞學漿細胞45.5%。
雙腎超聲左腎/右腎98mm/98mm，皮質變薄。
X線平片檢查頭顱未見明顯骨質異常，骨盆輕度退行性改變。腎活檢病理
光鏡11個腎小球中1個球性廢棄，餘腎小球節段係膜區輕度增寬，係膜細胞和基質增多，偶見係膜溶解，毛細血管袢開放尚好，節段袢內皮細胞增殖腫脹致袢腔狹窄，袢內單個核細胞、中性粒細胞5~10個，囊壁節段增厚分層。六胺銀-馬鬆(PASM-Masson)染色示腎小球內皮下、基膜內及係膜區較多顆粒狀嗜複紅物，較多外周袢分層(圖1)。腎小管間質急性病變中度，多處小灶性腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，斑片狀腎小管上皮細胞濁腫，見細顆粒變性，偶見小管炎，伴輕度慢性病變，小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，少量蛋白管型和紅細胞管型，偶見白細胞管型，皮質纖維化+，較多單個核細胞、漿細胞浸潤，亦見少量中性粒細胞，髓質纖維化++。小動脈節段透明變性，小葉間動脈彈力層增厚分層。腎組織剛果紅染色陰性。
免疫熒光C3++，彌漫分布，呈顆粒狀沉積於係膜區及血管袢(圖2)，IgG、IgA、IgM、C1q陰性，小管基膜、球門區血管、管間毛細血管、間質血管未見免疫複合物、補體沉積。腎組織κ輕鏈、λ輕鏈染色均陰性。
電鏡腎小球毛細血管袢開放好，內皮下大量高電子密度的致密物沉積，係膜區、膜上及基膜內亦見少量高電子密度的致密物沉積(圖3)。腎小球足細胞足突節段融合成片。
診斷與治療
治療及隨訪診斷明確後予TD方案治療，沙利度胺100mg/d，因患者Scr升高，地塞米鬆劑量為4mg/d治療。
出院1月後複查尿檢無緩解，尿蛋白1.47g/24h，尿沉渣RBC20000萬/毫升(多形型)，Hb67g/L，Scr升至279μmol/L，血κ輕鏈17mg/L，λ輕鏈128mg/L，κ/λ0.14。
出院3月後當地醫院複查尿蛋白3+、隱血3+，Scr407μmol/L。
討論
C3腎小球腎炎(C3GN)與致密物沉積病(DDD)統稱為C3腎小球病。2012年國際腎髒病學會和腎病病理學會(ISN/RPS)規範了C3GN的診斷標準，即免疫熒光以C3沉積為主，免疫球蛋白陰性或很少量沉積(C3免疫熒光強度較其他免疫分子強度≥2+)，電鏡除外DDD。電鏡下C3GN電子致密物主要沉積於係膜區、內皮下，部分可伴上皮下、腎小球基底膜內非連續性沉積，而DDD的電子致密物則呈連續性、均質、綢帶樣沉積於腎小球基底膜內。
本例患者免疫熒光僅C3沉積於係膜區及血管袢，特殊染色見較多嗜複紅物沉積於腎小球內皮下、基膜內及係膜區，電鏡見內皮下大量電子致密物，係膜區、膜上及基膜內亦見少量電子致密物，C3GN診斷成立。
C3GN與DDD的發病機製均與補體調節蛋白功能受抑製或相關基因突變導致補體旁路途徑異常激活有關，包括血清C3NeF、抗B因子抗體及抗H因子抗體等。但本例患者C3NeF、抗H因子抗體及血清H因子等補體相關檢查均正常，而明確診斷為多發性骨髓瘤(MM)，兩者是否相關?答案是肯定的。
由於C3GN近數年來才被正式命名，且與骨髓瘤同為發病率較低的疾病，因此目前關於MM合並C3GN的報道相對罕見。實際上，MM、隱匿性骨髓瘤及意義未明的單克隆免疫球蛋白病(MGUS)同屬漿細胞異常增生性疾病。隨著近年來單克隆免疫球蛋白介導的腎小球膜增生性腎炎和C3GN的報道增多，兩者相關性亦逐漸被揭示。
早在1992年梅裏(Meri)等就提出單克隆λ輕鏈可激活補體旁路途徑導致膜增生性腎炎，隨後塞帕傑(Sepandj)等報道MGUS可導致DDD;2010年塞西(Sethi)等報道14例DDD患者，10例診斷為MGUS。2011年弗蘭克(Frank)等回顧性分析了6例C3GN合並血清單克隆免疫球蛋白陽性的患者，均有血尿、Scr升高，3例表現為腎病綜合征，5例為MGUS，1例為冒煙型骨髓瘤。Frank等認為腫瘤性漿細胞產生的單克隆免疫球蛋白激活補體旁路途徑可導致C3GN。
單克隆免疫球蛋白導致C3腎小球病的具體機製尚不明確。1999年約基蘭塔(Jokiranta)等通過體外實驗發現，從補體低下的膜增生性腎小球腎炎患者尿液及血液中分離提純出的單克隆λ輕鏈，可激活補體旁路途徑。分子結構分析發現，該輕鏈屬λ輕鏈Vλ3a亞組，可結合H因子恒定區的第3個短重複序列而抑製H因子活性。上文Frank等報道的6例患者中，1例血清抗H因子抗體陽性，提示單克隆免疫球蛋白可能模擬抗H因子抗體，過度激活補體旁路途徑。拉丹(Ladan)等統計的單克隆免疫球蛋白相關C3GN中，2例血清C3NeF陽性，考慮單克隆免疫球蛋白拮抗C3轉化酶，可能起到C3NeF的作用。
關於單克隆免疫球蛋白相關C3GN的治療及預後報道不一。希爾(Hill)等用氮芥及激素治療慢性粒細胞白血病導致的單克隆免疫蛋白相關的2例C3GN和1例膜增生性腎炎患者，尿檢異常及腎功能均得到改善。Ladan等報道的10例病例中，2例給予化療(1例地塞米鬆聯合硼替佐米，1例利妥昔單抗+環磷酰胺+長春新堿)，分別隨訪13個月和6個月，血尿、蛋白尿及腎功能改善;4例給予激素加免疫抑製劑(硫唑嘌呤1例、環磷酰胺2例、黴酚酸酯1例)治療，其中3例蛋白尿改善、腎功能穩定，1例快速進展至終末期腎病;其餘4例接受保守治療，2例尿檢異常無緩解但腎功能穩定，2例腎功能惡化。
由上可見，此類患者接受針對單克隆免疫球蛋白的化學治療預後相對更好，因此將此治療推薦為主要治療。
