2016年伊始，回顧肺癌臨床研究領域的進展，放射治療的進步令人矚目。無論是早期、局部晚期還是晚期肺癌，都取得了突出成績，盡管部分研究是陰性結果，多數報道還尚存較大爭議，但認真“盤點”並比較這些研究報道，無疑將為我們的臨床實踐及研究工作提供非常好的借鑒。
可手術早期NSCLC立體定向放療――“再掀波瀾”
大分割立體定向放療(SBRT)或立體定向消融放療(SABR)已成為早期不可手術非小細胞肺癌(NSCLC)的標準治療手段(注：在具備相應技術資質的醫療單位)。然而，對於可手術的早期NSCLC，SBRT能否成為標準根治術(肺葉切除加淋巴結清掃)外的另一種有效治療手段或選擇，存在很大爭議。因此，有必要開展前瞻性隨機對照研究進行確定。遺憾的是，兩項著名研究(“STARS”和“ROSEL”)均因入組困難而提前終止。
因兩項研究入組標準基本一致，張(Chang)等將來自“STARS”研究的36例和“ROSEL”研究的22例Ⅰ期可手術NSCLC病例合並進行分析[《柳葉刀?腫瘤學》(LancetOncol)2015;16:630]，共58例患者，31例接受SABR，27例接受手術。3年總生存(OS)率SABR組為95%，明顯高於手術組的79%(P=0.037);兩組3年無複發生存率分別為86%和80%(P=0.54);3級以上治療相關不良反應發生率手術組高於SABR組。這些數據證實SABR可作為可手術Ⅰ期NSCLC的治療選擇。同時，研究者也指出，由於樣本量小、隨訪時間短，仍需要開展更多的可手術早期NSCLC手術與SABR對比的隨機對照研究。
該報道在國內外放射腫瘤學和胸外科領域引起廣泛關注，國內甚至開展了由國內外學者參與的學科辯論。爭論焦點主要為:①這是兩項入組失敗的小樣本研究的合並分析，循證級別低;②隨訪時間短(SABR組40.2個月，手術組35.4個月)，均未達到中位OS期;③手術組不良反應高，可能與當代先進技術(如胸腔鏡手術)應用不足(僅5例)有關;④SABR組8例(26%)無病理診斷，手術組6例(22%)術前無病理診斷(1例手術良性)。毋庸置疑，這些因素在解讀該報道時需要注意，而SABR治療Ⅰ期可手術NSCLC的療效也不是本研究首次發現。目前，多項SBRT與手術對照治療可手術Ⅰ期NSCLC的前瞻性隨機對照的臨床研究均在開展或籌備中，其中包括由我院於金明院士和美國佐治亞大學孔(Kong)醫生共同主導的國內五家中心開展的研究(RTOG3502)、美國退伍軍人醫師協會組織開展的研究(VALOR)以及英國開展的高危可手術病例的研究(SBRTooth)。
我們期待國內學者更多關注這一領域，並鼓勵患者參與相關臨床研究。
局部晚期NSCLC同步放化療――“力爭突破”
由於分期的複雜性及需要多學科參與，局部晚期(Ⅲ期)NSCLC的治療一直是臨床研究的重點。2015年多項研究紛紛發布了結果，然而無論是可手術還是不可手術病例，困境依然。
可手術局部晚期(ⅢA/N2期)NSCLC的標準治療是新輔助化療加手術，加入新輔助放療是否有意義呢?
普勒斯(Pless)等報道瑞士抗癌研究聯盟(SAKK)Ⅲ期臨床研究的最終結果[《柳葉刀》(Lancet)2015;386:1049]，共232例患者入組，其中117例接受新輔助放化療(3周期多西他賽+順鉑化療，然後胸部放療44Gy/22次)，對照組115例患者隻接受新輔助化療。新輔助放化療明顯提高了客觀有效率(ORR)，但淋巴結降期比例和病理完全緩解(pCR)率無明顯差異。隨訪結果顯示，中位無事件生存(主要研究終點)和中位OS期在兩組無統計學差異(12.8個月對11.6個月;37.1個月對26.2個月)，顯而易見，新輔助放療並不能進一步提高患者長期生存。
該研究存在幾點不足：①為降低急性不良反應以免延誤手術，放化療是序貫進行的;②常規分割44Gy的放療劑量稍顯不足;③研究設計不能檢測較小差異。
2015年發表的“ESPATUE”研究[《臨床腫瘤學雜誌》(JClinOncol)2015;33:4194]，在ⅢA/N2及選擇性ⅢB期NSCLC病例采用了同步新輔助放化療(3周期新輔助紫杉醇+順鉑後長春瑞濱+順鉑同步放療)，放療采用了加速超分割(45Gy，1.5Gy每日兩次)，並看到了一些希望。
然而，該研究因入組速度慢而終止，246例患者中，161例在新輔助放化療後再評估為可切除，隨後進行隨機;81例隨機入手術組;另外80例接受放療增量(65~71Gy)同步化療(減量長春瑞濱+順鉑);兩組5年OS率分別為44%和40%，無進展生存(PFS)率分別為35%和32%，無統計學差異，兩種治療模式均取得了令人滿意的療效。
不可手術ⅢA/B期NSCLC的標準治療是同步放化療，提高放療劑量和(或)聯合抗表皮生長因子受體(EGFR)靶向藥物是否能提高療效?
為回答該問題，美國腫瘤放射治療協作組織(RTOG)開展了近年來肺癌領域最大規模的臨床試驗RTOG0617(LancetOncol2015;16:187)，該研究采用析因設計，患者隨機分為4組：常規劑量放療(60Gy)、常規劑量放療+西妥昔單抗、高劑量放療(74Gy)和高劑量放療+西妥昔單抗，4組均同步給予紫杉醇+卡鉑化療，並均接受兩周期紫杉醇+卡鉑鞏固化療。但結果令人困惑，高劑量照射不但沒有提高療效，中位OS期反而明顯低於常規劑量組(20.3個月對28.7個月，P=0.004);加用西妥昔單抗也未提高療效(西妥昔單抗組25個月，不加組24個月，P=0.29)。60Gy胸部放療同步化療仍是標準模式。
針對該結果，研究者在不同場合進行了深入解讀和進一步數據分析。具體可分為幾個方麵：①高劑量照射組和西妥昔組單抗組治療相關死亡率較高，高劑量組8例、低劑量組3例，聯合西妥昔單抗組10例、不聯合西妥昔單抗組5例，具體原因不明;②受不良反應限製，高劑量照射組同步化療的完成率較低;③受正常組織受量限製，高劑量組放療劑量分布較差，例如計劃靶區95%等劑量線覆蓋率較低、心髒受量(V5和V30)較高;④回顧性分析入組病例病理標本EGFR表達狀態，對於EGFR高表達的109例患者，聯合西妥昔單抗延長了中位OS期(42.0個月對21.2個月，P=0.032)。同時，該研究隨訪時間較短(放療比較22.9個月、西妥昔單抗比較21.3個月)，對於局部晚期NSCLC來說，尚缺乏3~5年生存數據分析，有待進一步隨訪數據公布。
在RTOG0617研究中，同步放化療後給予了鞏固化療，而鞏固化療是否能提高療效，也尚有很大爭議。為探討該問題，在韓國、中國大陸和台灣地區開展了同步放化療加或不加鞏固化療的Ⅲ期隨機對照臨床研究(KCSG-LU05-04)，2015年該研究發表了最終結果(JClinOncol2015;33:2660)。該研究最終入組430例患者，其中209例在同步放化療(胸部放療66Gy/33次，同步多西他賽+順鉑每周1次)後進行觀察隨訪、211例同步放化療後給予3周期多西他賽+順鉑鞏固化療。結果顯示，鞏固化療組的中位PFS期(9.1個月)和OS期(21.8個月)較對照組(PFS期8.1個月，OS期20.6個月)無明顯提高。由於該研究是在亞洲開展，采用的化療方案也與RTOG0617有所不同，同時，該研究中隨機到鞏固化療組的患者僅42.1%完成了計劃的3周期化療，因此兩項研究不能在數據上作直接比較。
鑒於單純的同步放化療後失敗模式仍以遠處轉移為主，探索高效、低毒的放化療聯合及鞏固治療模式仍是非常重要的。2015年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，PROCLAIM研究報道了最終生存數據(JClinOncol2016年1月在線發表)。該研究共入組598例患者，其中301例接受胸部放療(66Gy/33次)同步培美曲塞+順鉑化療並行4周期單藥培美曲塞鞏固化療，對照組297例行胸部放療同步EP(依托泊苷+順鉑)方案化療後行EP、長春瑞濱+順鉑或培美曲塞+卡鉑方案2周期鞏固化療。結果發現，兩組在OS期(主要研究終點，培美曲塞組26.8個月、對照組25.0個月)、PFS期(培美曲塞組11.4個月、對照組9.8個月)以及ORR(培美曲塞組35.9%、對照組33%)等方麵均無統計學差異。培美曲塞組治療相關不良反應總發生率較對照組低，主要體現在血液學毒性上，但放射性肺炎發生率培美曲塞組較高。對於不可切除的ⅢA/B期NSCLC，培美曲塞/順鉑同步放療並未能超越傳統方案(EP)，其生存期與采用紫杉醇+卡鉑方案RTOG0617研究報道的結果亦相近。
不可手術ⅢA/B期NSCLC的標準治療是同步放化療，提高放療劑量和(或)聯合抗表皮生長因子受體(EGFR)靶向藥物是否能提高療效?
回顧上述重要研究成果，可以看出，尋求局部晚期NSCLC綜合治療的突破，仍要符合當代個體化治療的大趨勢。無論是放射治療的增量、還是靶向治療的加入，均要考慮患者及腫瘤的生物學特性。以表皮生長因子受體(EGFR)通路為例，新輔助治療、術後輔助以及根治性放療是否能根據腫瘤EGFR突變狀態，以EGFR-酪氨酸激酶抑製劑(TKI)替代傳統化療，目前國內外均在開展相應的臨床研究。對於鞏固化療，是否可以根據患者循環腫瘤細胞/DNA狀態進行選擇，也有待深入研究。
廣泛期小細胞肺癌胸部放療――“初現曙光”
廣泛期小細胞肺癌(SCLC)目前的標準治療為全身化療±預防性腦照射，然而，胸部病灶未退或治療失敗占75%以上，尚缺乏有力的循證醫學證據支持在廣泛期SCLC應用胸部放療。為此，歐洲開展了非常有價值的研究並在2015年發表了研究成果[《柳葉刀》(Lancet)2015;385:36]。該研究共入組495例患者，均為全身化療[99%患者接受EP(依托泊苷+順鉑)方案]後評價為有效，隨後297例接受胸部放療(30Gy/10次)，298例為對照組不做胸部放療。所有患者均接受預防性全腦放療(胸部放療組88%的患者全腦放療與胸部放療同步進行)。
結果發現，雖然1年總生存(OS)率(主要研究終點)兩組無明顯差異(胸部放療組33%、對照組28%(P=0.66)，但2年OS率胸部放療組(13%)明顯高於對照組(3%)(P=0.004)，6個月無進展生存(PFS)率方麵胸部放療組(24%)也高於對照組(20%)(P=0.001)。單純的胸內進展在胸部放療組明顯降低(19.8%，對照組46%，P<0.001)。胸部放療也沒有增加不良反應。
該報道在肺癌研究領域引起了廣泛的關注和爭論，主要爭議在兩個方麵：首先，該研究的首要研究目標(1年OS率)並未達到統計學意義;同時，全身化療後是否所有有效患者均應接受胸部放療，是否均能從中受益需要加以個體化對待，例如肺外病灶較廣泛、負荷較大的病例。
目前RTOG正在開展研究，評估廣泛期SCLC化療後預防性全腦照射聯合胸部放療及殘留轉移灶(最多4個)放療的可行性(NCT01055197)。這將為廣泛期SCLC胸部放療提供更多的證據。
總結
放射治療在各期肺癌綜合治療中發揮著日益重要的作用，隨著研究的不斷深入，不同分期、不同狀態患者的個體化放療方案也會逐步確定。盡管我們得到諸多陰性的數據，仍然也看到更多的希望與機會。2016年，勢必又是充滿挑戰的一年!
