病史簡介及診療經過

　　病史簡介 患者男性，58歲，體能狀態（ECOG）評分1分，於2011年2月體檢CT發現肝髒占位（圖1A）。正電子發射斷層掃描（PET）-CT示胃底體交界處胃壁增厚伴代謝活躍，考慮惡性病變，伴肝多發轉移。胃鏡示胃底體交界見2.0 cm×1.8 cm隆起型潰瘍，病理示腺癌，人表皮生長因子受體2（HER2）免疫組化（IHC）陰性。2011年3月，患者於我院就診，會診胃鏡病理示中—低分化腺癌，勞倫（lauren）分型混合型，IHC示腸型腫瘤成分HER2（3+），彌漫型腫瘤成分HER2（-）（圖2）；p63（-），Syn（部分+），CgA（部分+），CD56（-）。入院診斷胃底體交界中-低分化腺癌伴神經內分泌分化，Ⅳ期，肝多發轉移。

　　診療經過 入院給予曲妥珠單抗聯合奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）治療4周期。第2周期後複查胃鏡示胃底體交界潰瘍，病理活檢未見癌。腹部CT示肝內轉移灶縮小70%，療效評價部分緩解（PR）（圖1B）。4周期後病灶進一步縮小，療效維持PR（圖1C）。隨後給予曲妥珠單抗+卡培他濱治療4周期，後改單藥曲妥珠單抗治療3周期，末次治療為2011年12月，後續定期複查，無進展生存期（PFS）15個月。2012年6月，患者複查磁共振成像（MRI）示肝內病灶進展，外院行肝轉移灶姑息性射頻消融術。2012年9月複查MRI示肝內病灶進一步增大，建議重新檢測HER2，但患者拒絕。2012年10月於當地行伊立替康+替吉奧治療1周期。末次隨訪2012年10月。

　　思考點 1 晚期胃腺癌患者必須首先進行相關分子病理分型

　　Lauren在1965年將胃癌按病理類型主要分為腸型、彌漫型和混合型3類。隨後大量研究顯示腸型和彌漫型胃癌間有差別，如腸型在胃癌高發區占優勢，多見於男性及高年齡組，發病與環境因素密切相關，常伴萎縮性胃炎及胃黏膜上皮化生，與幽門螺杆菌（Hp）感染相關；彌漫型胃癌一般不伴萎縮性胃炎和胃黏膜上皮化生，發病與遺傳因素關係更密切。此外，腸型易見遠處轉移，彌漫型多見腹腔內播散等。多年來傳統化療在胃癌治療領域進展緩慢，直到ToGA研究發現HER2 蛋白在腸型胃癌表達更顯著，此後對HER2的認識引發了研究者對lauren分型的更多關注。

　　國內一項在482 例胃癌標本中進行的研究檢測到HER2 在腸型、彌漫型、混合型和未確定型胃癌的表達陽性率分別為15.2%（36/237）、6.9%（9/130）、5.4%（5/92）和11.5%（3/26），差異有統計學意義。

　　本例患者為混合型，胃鏡活檢標本顯示腸型部分HER2 IHC（3+），根據霍夫曼（Hofmann）等推薦的胃癌HER2蛋白檢測評分係統，應該界定為陽性。

　　思考點 2 晚期胃癌一線化療藥物個體化選擇及後續治療思考

　　胃癌全球發病率在腫瘤中位列第四，死亡率位列第二。從患病人數來看，2008年統計數據（Globcan）顯示中國胃癌患者數占全球發病總數的47%。目前認為對胃癌有效的治療藥物有10種之多，包括5-氟尿嘧啶（5-FU）、替吉奧、卡培他濱、順鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、多西他賽、伊立替康、表柔比星及羥基喜樹堿等。聯合化療的中位總生存（OS）一直停滯在10~11個月。REAL-2研究中療效更佳的表柔比星＋奧沙利鉑＋卡培他濱（EOX）方案的OS也僅接近12個月。因此，篩選患者進行個體化治療成為了胃癌患者獲益的重要因素。三藥聯合治療的循證證據來自V325和REAL-2研究，然而三藥聯合雖然高效，同時也高毒，OS與兩藥聯合相比優勢並不明顯，因此常考慮用於以新輔助治療為目的，且一般狀況很好的患者。基於ML17032等研究結果，兩藥聯合目前已成為公認的標準化療方案，但一線治療究竟采用紫杉醇還是鉑類聯合氟尿嘧啶目前仍無定論。研究提示，伊立替康、多西他賽、替吉奧在彌漫型胃癌中可能有一定療效優勢。

　　此外，胃癌患者一線治療進展後，二線化療的選擇一直缺乏相關循證證據。一般而言，氟尿嘧啶＋鉑類治療失敗的患者，二線可換用紫杉類。本例患者的特殊性在於，曲妥珠單抗治療有明顯獲益，PFS長達15個月。因此，我科很希望患者進一步病理檢查新近病灶HER2情況，如仍為陽性建議繼續原方案治療，可能獲得最佳療效。盡管患者拒絕活檢並自行於當地開始替吉奧+伊立替康化療，但對此類患者，後續治療能否繼續應用曲妥珠單抗以及如何聯合化療方案等問題，仍值得探索。

　　思考點 3 晚期胃癌靶向藥物的個體化選擇

　　ToGA研究中，HER2強陽性者的OS在試驗組較對照組延長了近4個月（16個月對11.8個月），這成為15年來胃癌治療領域的大跨越。因此，對於此類患者的一線化療，曲妥珠單抗應是靶向治療的首選。繼ToGA研究後，研究者開展了一係列靶向藥物用於晚期胃癌的臨床研究，但結果並不盡人意。

　　Ⅲ期AVAGAST研究顯示在化療基礎上聯合血管內皮生長因子（VEGF）抑製劑貝伐珠單抗未給晚期胃癌患者帶來生存獲益，可能由於未選擇特定人群，也因未關注東西方胃癌患者的差異。表皮生長因子受體（EGFR）抑製劑西妥昔單抗聯合化療在國內Ⅱ期臨床研究顯示對部分晚期胃癌患者有療效，並發現轉化生長因子α（TGFα） 表達與療效相關，但Ⅲ期研究並未篩選患者，近日公布了研究失敗的消息，讓人遺憾。另一個EGFR抑製劑帕尼單抗聯合化療用於晚期胃癌患者的REAL-3研究未獲得陽性結果，也可能與未進行分子標誌物篩選有關。哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）抑製劑依維莫司作為細胞信號傳導下遊路徑中的關鍵靶點，在腎癌治療中顯示有良好療效，但其用於胃癌二、三線治療的作用有待進一步研究。有研究探索了小分子酪氨酸激酶抑製劑（TKI）拉帕替尼聯合紫杉醇二線治療HER2陽性胃癌患者的療效，雖然有針對特定人群，但可能忽略了TKI與化療聯合過程中一係列分子調控的變化等，療效還有待進一步明確。另外，多靶點TKI舒尼替尼的研究結果也提示有相似的問題。

　　綜合目前靶向藥物用於胃癌治療的探索研究結果可見，針對胃癌這一異質性很強的腫瘤，要想讓所有患者都能從一種治療中獲益是不可能的，應該考慮對患者加以選擇。例如，研究顯示C-met 高表達的晚期胃癌患者從C-met 抑製劑rilotumumab 聯合化療中獲益更明顯。由此可見，靶向治療的未來，一是繼續尋找合適的靶點，二是篩選特定的分子病理特征的患者群。

　　■ 點評

　　北京大學腫瘤醫院 沈琳 教授

　　本例患者的臨床病理既比較特殊又具有代表性。患者病理活檢結果符合中-低分化腺癌伴神經內分泌分化，lauren混合型，僅伴肝轉移。胃癌患者僅伴肝髒轉移者相對較少，約占2%~20%。ToGA研究顯示彌漫型和腸型胃癌存在HER2過表達的差異，提示我們應細分不同病理類型的胃癌患者，明確HER2表達及其與臨床療效的關係。

　　本例患者一線接受化療聯合曲妥珠單抗治療有效，是我科牽頭的CGOG1001研究入組病例之一。目前該研究已完成入組，初步結果已證實了XELOX聯合曲妥珠單抗方案一線治療的療效和安全性。

　　本例患者維持治療共7個周期，PFS長達15個月，結合ToGA研究中患者也同樣接受維持治療，因此曲妥珠單抗在獲益患者中的維持治療，也要成為關注的問題。曲妥珠單抗長期維持治療是否需聯合氟尿嘧啶類藥物，這需要更多的實踐和循證醫學依據探索。

　　ToGA研究的重要價值，不僅在於提供了新藥，更重要的是有力推動了病理學的規範化發展以及提升了病理診斷的價值，催生出了新的學科——藥理病理學；尤其在中國還推動了真正的多學科協作診治團隊（MDT）意識成為診療常規。

　　曲妥珠單抗作為目前胃癌領域唯一有效的靶向藥物，迫切需要呼喚規範化治療，從規範化檢測開始，比如標本留取及送檢過程，病理醫生的培訓，首次檢測的重要性，以及治療中檢測的合理安排等。這些既需要患者的配合，更需要更多醫生的理解與參與。