圖2A

　　圖2B

　　圖2C

病曆摘要

　　患者男性，56歲，因水腫、大量蛋白尿2個月，於2007年11月6日入院。

　　患者於2007年9月初發現雙下肢水腫，未予重視及診治。9月24日來我院門診，查尿蛋白定量7.62 g/24 h，尿沉渣RBC 4萬/ml（多形性）；血漿白蛋白（Alb）26.8 g/L，總膽固醇(TCho)7.97 mmol/L，血肌酐(Scr)正常，雙腎B超（LK/RK）：106 mm/101 mm。予“雷公藤多甙片”等治療。1個月後複診，查尿蛋白3.86 g/24 h，Alb 27.9 g/L，繼續上述治療，並於11月6日收入院。患者病程中無肉眼血尿、夜尿增多及腎功能損害；無不規則發熱、皮疹、關節痛；無咳嗽、咳痰、咯血、胸痛；體重無明顯下降。 既往有吸煙史35年，否認有家族遺傳性疾病。

體格檢查

　　生命體征正常，皮膚黏膜無黃染、皮疹、出血點，淺表淋巴結不腫大。眼瞼不腫，口腔黏膜無潰瘍，咽無充血，扁桃體不腫大。兩肺呼吸音清，心率 80次/min，律齊，無雜音。腹軟，肝脾肋下未及，移動性濁音陰性，雙下肢輕度凹陷性水腫。 雙膝反射正常，病理反射未引出。

實驗室檢查

　　尿液檢查 尿沉渣 RBC 1.0 萬/ml（多形性），尿蛋白定量 4.8 g/24 h（正常≤0.4 g/24 h）。尿蛋白電泳譜：大分子28.5%，中分子49.7%，小分子 21.8%，尿NAG酶 21.5 U/（g.cr）[正常≤16.5 U/（g.cr）]，腎結合蛋白（RBP） 0.98 mg/L（正常≤0.5 mg/L），溶菌酶 <0.5 mg/L（正常＜1 mg/L），α2 M 2.12 mg/L（正常≤2.87 mg/L），C3 2.11 mg/L（正常≤2.76 mg/L），24小時尿糖正常，禁水12小時尿滲量 677 mOsm/（kg・H2O）（正常≥800）。

　　血液檢查 血常規正常。血生化 Alb 20.3 g/L，球蛋白（Glo） 19.3 g/L，半胱氨酸（CysC）正常，尿素氮（BUN ）、Scr正常，尿酸（UA） 431 mol/L，肝酶正常，血鉀、鈉正常，二氧化碳總量（TCO2 ）正常，血鈣1.92 mmol/L，TCho 8.77 mmol/L，甘油三酯（TG） 0.98 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇 1.65 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇6.80 mmol/L，空腹血糖 4.19 mmol/L。

　　免疫球蛋白IgG 7.83 g/L, IgA 1.55 g/L，IgE 20.1 g/L，IgM 0.771 g/L。抗鏈“O”（ASO）＜25 IU/ml，C反應蛋白（CRP） ＜3.2 mg/L，類風濕因子（RF）＜20，補體C3 1.22 g/L，C4 0.379 g/L。

　　病毒學檢測 乙肝二對半陰性，抗丙肝病毒（HCV）-IgG、抗HIV-IgG初篩均陰性。

　　腫瘤標誌物未查。

　　心電圖 竇性心律，左室高電壓。

　　雙腎B超 左腎：106 mm×51 mm ×53 mm，右腎：101 mm×37 mm× 50mm，腎皮質厚度不清，右腎下極見一直徑約10 mm×8 mm的類圓形無回聲區，界清囊周伴鈣化。雙腎輪廓規則，包膜連續完整。胸部X線及CT 圖像見圖1。

腎髒病理

　　光鏡 腎小球偶見節段係膜區輕度增寬。外周袢足細胞腫脹。節段外周袢上皮側見嗜銀物和嗜複紅物。腎小管間質基本正常。間質小動脈節段透明變性（圖2A）。

　　免疫熒光 熒光染色IgG（2+）、IgA（+）、C3（2+），彌漫分布，呈致密顆粒狀沉積於血管袢（圖2B）。

　　電鏡 觀察1個腎小球，較多上皮側顆粒狀中高密度電子致密物沉積，致密物間少量釘突形成，係膜區無增寬，未見電子致密物（圖2C）。

治療及隨訪

　　入院後腎活檢病理檢查明確為膜性病變，遂行繼發病因排查，X線胸片：左肺門增大，右胸膜增厚（圖1A）。頸胸部CT：左下肺背段見塊狀略高密度影，周邊見毛刺，縱隔窗病灶大小約2 cm×3 cm ，密度欠均勻，可見分葉征，考慮可能為周圍型肺癌（圖1B、C）。遂轉胸外科行左下肺葉切除術，術中見左下肺背段一腫塊，約4 cm×3 cm×3 cm。術後病理示：左下肺中分化鱗狀細胞癌（圖2D）， 左主支氣管淋巴結1/3見癌轉移。診斷為左下肺中分化鱗癌。術後恢複好10天後出院，術後未行放化療。

　　術後患者尿蛋白迅速下降，並在1個月後尿轉陰。隨訪4個月患者尿蛋白持續陰性，血漿白蛋白升至正常（圖表）。

診斷分析

　　該患者有以下特點：(1) 年齡在50左右；(2) 臨床表現為典型的腎病綜合征，有大量蛋白尿，低蛋白血症，高脂血症及下肢水腫，無鏡下血尿，腎功能正常，腎小管功能輕度損害；(3) 腎髒病理示腎小球膜性病變；(4) 既往無輸血史及毒品、重金屬物質接觸史，查傳染病四項均陰性；(5) 無自身免疫性疾病；(6) 無糖代謝異常及血液係統疾病。

　　根據上述特點，需重點排除繼發性膜性病變，尤其是惡性腫瘤、自身免疫性疾病、病毒感染、有機溶劑腎損害等。患者入院後檢查排除了乙肝、丙肝、HIV及梅毒螺旋體感染導致的膜性腎病（MN）。患者無不規則發熱、關節痛、雷諾征等，補體正常，暫不考慮自身免疫繼發的MN；無有機溶劑接觸史，但有長達35年的吸煙史，應重點考慮肺部腫瘤可能，行全胸片及胸部CT明確了左下肺占位，並行手術治療，病理示左下肺鱗狀細胞癌。MN在術後1個月完全緩解。

最終診斷：左下肺鱗狀細胞癌，膜性腎病（肺鱗癌相關）。

討論

腎小球膜性病變的病因

　　MN是成人最常見的腎病綜合征類型之一，尤其在中老年人群中。格拉索克（Glassock）於1992年統計發現，大部分MN為特發性，但有1/3以上為繼發性。而王瑞石等對南京軍區南京總醫院資料完整的418例腎小球膜性病變病例，進行病因分析和流行病學調查顯示，特發性MN僅占29.67%，繼發性MN占70.33%。繼發性MN病因為自身免疫性疾病（66.33%）、感染（15.99%）、糖尿病（9.52%）、腫瘤（4.08%）、藥物及毒物誘發（4.08%），腫瘤多超過40歲發病。

　　腎小球膜性病變必須進一步探索其病因，有以下臨床或病理特征時，應警惕繼發性MN的可能。

　　臨床表現 （1）年齡超過60歲或小於20歲；（2） 體重明顯減輕；（3）有胃腸道不適、皮疹、關節炎、肝炎等。

　　實驗室血清學檢查 如抗核抗體（ANA）、抗雙鏈（ds）-DNA、冷球蛋白、肝炎病毒陽性等可以提供線索。

　　病理表現 以下幾點提示繼發性MN：（1） 除了上皮側致密物沉積外，係膜、內皮下和小管基底膜沉積物則高度提示繼發；（2） 如腎小球有節段硬化、炎性和壞死性病變，要排除繼發性。其他表現，如小管網狀包涵體、免疫熒光染色較強的C4和C1q也提示繼發性。

　　本例患者年齡在50歲左右，以腎病綜合征為首要表現，有長期吸煙史，無明顯消瘦及咳嗽、咯血等症狀，腎髒病理為膜性病變，除係膜區增寬外，無明顯固有細胞增生，但常規的雷公藤＋血管緊張素受體阻滯劑（ARB）治療並沒能減少蛋白尿，且隨後的檢查發現為左下肺占位，手術切除癌腫病灶後腎病綜合征完全緩解，從而證實了腎膜性病變繼發於肺癌。

腫瘤相關腎膜性病變及機製

　　早在1966年利（Lee）等就報告了腫瘤相關的腎損害。惡性腫瘤包括實體瘤和血液係統腫瘤，實體瘤發生在肺、消化係統、乳腺等；血液係統瘤如淋巴瘤（常為非霍奇金淋巴瘤）。腫瘤相關的腎損害包括微小病變、MN、膜增生性腎炎、局灶性節段性腎小球硬化症（FSGS）、新月體腎炎、係膜增生性腎炎等。實體瘤最常引起MN，霍奇金病則主要引起腎髒微小病變。

　　伊根（Eagena）等對48例惡性腫瘤伴腎病綜合征病例行腎活檢，結果有33例（68.7％）為膜性病變。有文獻報告約10％的MN繼發於惡性腫瘤，而且是惡性腫瘤的首發症狀。因而惡性腫瘤是中老年患者MN不可忽視的一個繼發病因。

　　值得注意的是，某些腫瘤相關的腎病對激素治療也有效，因此不能單憑對激素治療的反應來判斷原發或繼發性腎病。大部分患者大量蛋白尿在惡性腫瘤診斷之前或同時出現，但也有相當一部分患者惡性腫瘤發生在膜性腎病之後，甚至數十年之久。

　　腫瘤相關性MN的機製，可能是由於腎小球內的腫瘤相關抗原和抗腫瘤抗體或腫瘤引起免疫功能異常，使患者對外源或內源性抗原更易產生免疫複合物並導致腎損傷。有人研究發現，腫瘤相關抗原和抗體在腎髒沉積。有學者在惡性腫瘤患者的血清、腫瘤組織及腎組織中，均找到了癌胚抗原（CEA）,且免疫熒光染色顯示CEA 與 IgG、C3 在血管袢分布相似，可能是腫瘤抗原在腎組織上皮側原位形成複合物，也可能是循環免疫複合物沉積於上皮側。

　　盡管上述證據均支持腫瘤相關抗原導致的膜性病變，但多數病例未能證實腎小球內存在腫瘤抗原成分，且免疫複合物沉積的機製仍然不清楚。

腫瘤相關性腎膜性病變預後

　　腫瘤相關性腎病的預後與腫瘤本身及治療密切相關，積極治療腫瘤可使腎病綜合征緩解，使嚴重腎髒損害者仍可得到部分緩解，而腫瘤複發或轉移可導致腎病綜合征複發。若病灶已發生轉移，可行放療和（或）化療，對腫瘤行局部放療可使腎病綜合征緩解，又不損傷腎功能。王鳴等報告了4例腫瘤相關的MN，除1例不能耐受手術死亡外，其餘病例經手術、插管化療等治療，尿蛋白在治療後3個月內消失或不同程度減少。

　　於光等報告了1例肺鱗狀細胞癌繼發的MN，手術治療後1個月，複查患者24 h蛋白定量明顯減少，3個月後尿蛋白轉陰。另外，反複出現的蛋白尿可預測惡性腫瘤的複發或轉移。

　　本例男性患者由於惡性腫瘤早期發現，並及時手術治療，腫瘤病灶切除後尿蛋白短時間內完全消失。因此，惡性腫瘤相關的MN患者腎病是否緩解，取決於惡性腫瘤是否得到清除，如惡性腫瘤完全切除，並無轉移，則腎病綜合征可以完全緩解。而原發病灶不能切除，或已發生轉移，如能通過有效的放療和（或）化療，使腫瘤緩解，仍可能使腎病綜合征緩解。

小結

　　導致腎小球膜性病變的病因很多，且腎髒組織形態學上缺乏特異性，所以應對所有MN患者長期隨訪，重視臨床病情分析，尋找潛在可能的繼發因素，而不應冒然診斷為特發性MN。由於中老年人是腫瘤的高發人群，也是MN的高發人群，因此，應對MN的中老年患者常規篩查腫瘤，如超聲、CT、全消化係統鋇餐、腫瘤標誌物，甚至全身PET－CT檢查。即使血清腫瘤標誌物全陰性時也不應大意，尤其對一些臨床跡象提示有惡性腫瘤可能的患者，如有不明原因的體重下降、貧血、反複咳喘、大便潛血陽性等，均要進行全麵、細致的檢查，即使暫時未能發現腫瘤，在隨訪過程中也應密切關注病情變化，定期行相關檢查，以發現可能存在的腫瘤，以免漏診，延誤治療。