石遠凱 教授
肺癌診療走向精準
2015年初，美國總統奧巴馬提出精準醫學概念後，國內外對精準醫學的認識及研究不斷走向深入。針對EGFR突變的靶向藥物上市引領了肺癌精準醫學的先河，其後針對ALK、ROS1、T790M等驅動基因的藥物不斷出現，不僅改善了晚期肺癌患者的生活質量，而且延長了患者的生存時間。肺癌的治療也經曆了由經驗醫學，到循證醫學再到精準醫學的不斷轉變。
肺癌的精準診療包括精準診斷和精準治療兩個部分，精準診斷是精準治療的前提，精準診斷包括個體化的驅動基因的診斷，經曆了由單個驅動基因向多個驅動基因檢測，由組織標本作為檢測標準到液體活檢開始作為重要的替代檢測工具的轉變。
在精準治療藥物方麵，EGFR靶向藥物經曆了由一代、二代到三代的不斷發展。除了EGFR之外，針對ALK、ROS1、MET、RET、BRAF等靶點的藥物不斷湧現，使肺癌治療不斷走向精準。免疫治療
免疫逃逸是腫瘤發生中的重要機製之一，目前免疫治療的主流是Check-point免疫抑製劑。基於當前循證證據、指南和美國食品與藥物管理局(FDA)的批準，免疫治療已成為繼化療、放療、手術、靶向治療之後的又一種肺癌標準治療方式，可以作為二線治療。對於免疫治療可否作為肺癌一線治療，還有待進一步研究探討，尤其是對於EGFR、ALK野生型等沒有明確驅動基因突變的患者。
2015年，針對PD1/PDL1靶點的免疫治療成為晚期肺癌治療方麵的亮點。3月，基於CheckMate017研究OS的延長，FDA批準PD-1抑製劑nivolumab用於治療鉑類藥物進行化療期間或之後發生疾病進展的轉移性鱗狀細胞非小細胞肺癌(NSCLC)，之後於10月9日將適應證擴展至非鱗狀細胞NSCLC患者。10月，批準pembrolizumab用於腫瘤表達PD-L1陽性且在含鉑化療期間或之後發生疾病進展的轉移性NSCLC患者，並指出必須采用FDA批準的方法檢測PD-L1的表達。
未來，關於PD-L1能否作為療效預測生物標誌物，嵌合抗原受體修飾T細胞(CAR-T)療法的應用前景以及如何將免疫治療與靶向治療等其他治療優化組合，為肺癌患者帶來更多獲益，這些都是需要探討的方向。
原發性肺癌診療規範頒布
為規範肺癌臨床診療，國家衛生計生委於2011年首次頒布了《中國原發性肺癌診療規範》，該規範對於提高臨床醫師肺癌診療水平，特別是基層醫師的規範化診治能力起到重要的作用。隨著肺癌治療的不斷提高，有必要對於規範進行進一步的修訂。2015年由國家衛生計生委牽頭，筆者、於金明、支修益等專家共同修定的原發性肺癌診療規範頒布。《規範》強調了胸部低劑量螺旋CT在肺癌篩查和早診早治工作中的重要性，病理診斷和臨床分期在治療計劃實施前完成的必要性，結合近年來早期肺癌微創外科手術、晚期NSCLC基於基因檢測指導下的分子靶向治療和精準放療技術領域的循證醫學證據，更新了規範中相關的內容。對於進一步提高肺癌診治水平有重要的推動作用。
肺癌分期
目前針對肺癌分期，國際上普遍采用的是2009年頒布的第7版TNM分期。盡管第7版分期較之前的分期係統有完善和更新，但是仍然存在很多爭議，比如，針對淋巴結轉移個數的細化，針對寡轉移病灶的處理等。因此，國際肺癌研究會在第7版肺癌分期頒布之初，就著手開始第8版分期的工作。
第8版分期所采納的數據來自於16個國家的35個數據庫。包含了自1999～2010年間94708例肺癌病例。主要的變化包括對於腫瘤大小、淋巴結轉移及轉移部位進一步細分。如在腫瘤大小方麵T1分期細分為T1a、T1b和T1c.N分期更加精準，如提出了不同部位淋巴結轉移的單站和多站。M分期中進一步細分為M1a、M1B和M1c。第八版分期能夠更加精準預測患者的預後，更加細化腫瘤的治療。但本版分期中仍然是一種解剖分期，在當前靶向藥物廣泛應用的情況下，考慮到分期的複雜性，仍未將分子分型納入到分期中來，未來的第9版分期中需要收集更多的患者的分子信息，將分子分型納入到分期中。
肺癌新藥研發
除了上述提到的針對PD-1及PD-L1免疫藥物之外，2015年在靶向治療領域，最引人注目的是針對T790M的兩種靶向藥物AZD9291和CO1686。2015年《新英格蘭醫學雜誌》同期公布了兩項研究的結果。針對AZD9291的Ⅰ期劑量遞增研究結果顯示，所有患者總客觀有效率達到51%，其中T790M陽性的患者達到61%，中位無進展生存(PFS)達到9.6個月。T790M陰性的患者中位PFS也達到2.8個月。另一項探討CO1686臨床療效的研究結果顯示，明確T790M陽性的46例患者的客觀有效率為59%，而明確T790M陰性的患者客觀有效率為29%。目前FDA已經批準AZD9291用於T790M陽性或EGFR抑製劑耐藥患者的治療。
除了針對EGFR靶點的新藥研發外，2015年alectinib被FDA批準用於克唑替尼治療失敗患者的ALK陽性患者的治療。支持其通過審批的關鍵臨床試驗為NP28761研究和NP28673研究。在這兩項研究中，alectinib顯示對克唑替尼耐藥ALK陽性NSCLC患者的良好抗腫瘤作用，尤其是對發生腦轉移的患者。兩項研究的合並分析顯示腦轉移患者客觀有效率為61%，緩解持續時間9.1個月。
迄今，已有7項重要的大型臨床研究證實，第一代EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽性患者的緩解率和PFS顯著優於標準化療，從而奠定了EGFR-TKI在EGFR突變患者中的一線治療地位。以阿法替尼為代表的二代TKI對於突變陽性患者也展示出了良好療效，但是由於其副作用較大，是否適合作為一線方案值得探討。第三代TKI克服了T790M獲得性耐藥問題，療效確切，同時還具備出色的安全性和耐受性，有望成為T790M獲得性耐藥患者的首選治療方案。
中國創新藥重大突破
埃克替尼同屬第一代的小分子EGFR-TKI藥物，它的出現開創了中國抗癌藥物創新先河，是中國第一個真正意義上自主研發的抗癌藥。在2015年的國家科學技術獎勵大會上，“小分子靶向抗癌藥鹽酸埃克替尼開發研究、產業化和推廣應用”項目經過三輪專家組答辯和實地考察，被授予國家科技進步一等獎。這是中國化學製藥行業首次獲此殊榮，也是浙江省企業界的第一個國家科技進步一等獎。
CONVINEC研究是一項對於埃克替尼與化療(順鉑+培美曲塞方案)一線治療EGFR突變患者的Ⅲ期隨機對照研究。其試驗設計也不同於既往研究，在化療對照組培美曲塞+順鉑治療中又加上了培美曲塞單藥的維持治療。在2015年的世界肺癌大會(WCLC)年會上，該研究經連續兩次口頭報告，引起國內外學者廣泛關注，相信其結果也將對NSCLC的一線治療起到很好的補充作用。
肺癌新靶點及治療
目前，晚期NSCLC中僅EGFR、ALK和ROS1在臨床中常規檢測。其他一些低頻驅動基因尚未進行常規檢測，主要原因是缺乏相應的抑製劑。2014年ASCO年會上首次報道了克唑替尼對於CMET擴增陽性患者的臨床療效，結果顯示，MET中度或高度擴增的患者能夠從克唑替尼治療中獲益。2015年有研究報道了MET14外顯子剪切突變在肺癌中的發生，結果顯示，在肺腺癌患者中MET14剪切突變的發生率約3%左右，而且發生剪切突變的患者可從克唑替尼和卡博替尼治療中獲益。MET14剪切突變有可能成為肺癌另外一個重要的治療靶點在臨床中應用。
RET融合在肺腺癌中發生率約1%~2%，目前還沒有靶向藥物臨床應用，2015年ASCO年會上，報道了一項卡博替尼治療RET陽性晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究，共納入20例患者，結果顯示，所有患者的中位無進展生存期達到7個月，疾病控製率達到72%。這提示卡博替尼可能對於RET陽性患者有一定的臨床療效，值得進一步研究。
其他
早期NSCLC的治療經曆了從開胸治療到微創治療外科的轉變。近幾年立體定向治療(SBRT)開始應用於早期NSCLC的治療，今年發表在《柳葉刀?腫瘤學》的研究頭對頭比較了SBRT和手術治療的療效，近期療效顯示，兩者無顯著的生存差異。盡管作為一種標準治療手段還需要進一步的研究驗證，但是SBRT作為一種創傷更小的治療手段，已經應用於臨床。
另外，放射治療與靶向治療聯合、靶向藥物進展後的繼續治療、化療聯合靶向治療等領域均有一些有價值的研究正在進行或已發表，這些研究對於推動肺癌個體化治療必將有一定的價值。
