2015年淋巴瘤及白血病研究進展

——訪哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授

　　馬軍，教授、主任醫師、博士生導師。哈爾濱血液病腫瘤研究所所長。中國臨床腫瘤學會（CSCO）指導委員會主任委員，CSCO中國抗淋巴瘤聯盟主席。

　　在血液腫瘤領域，2015年被大家譽為“淋巴瘤年”，表現在關於淋巴瘤的研究報告非常多，在歐美的血液學大型會議上集中體現了這一點。我們欣喜地看到，淋巴瘤已成為一種可以治愈的惡性腫瘤，近60%的淋巴瘤患者可通過免疫化療、靶向多靶點的治療等獲得治愈。

淋巴瘤治療進展

　　淋巴瘤的治療比較獨特，各種新療法相繼推出，已是免疫治療、靶向治療等非化療療法在惡性腫瘤中應用的“典範”。通過免疫治療、靶向治療等非化療療法，淋巴瘤患者的總生存（OS）期已被延長5～8年，並能獲得長期的無複發生存（RFS）。目前已有約75種新藥正在針對淋巴瘤開展臨床研究，其中大部分為非化療藥物；在此特別指出的是，雖然免疫治療藥物、靶向治療藥物用於淋巴瘤取得了很好的療效，但當前化療藥物仍是“基石”，不能被完全取代。

　　免疫治療

　　免疫檢查點（check-point）抑製劑

　　霍奇金淋巴瘤（HL）自體移植後及CD30單抗治療或造血幹細胞移植一旦複發，過去業內的觀念通常認為患者已無法挽救，而最近歐美學者采用程序性死亡分子1（PD-1）單抗治療，可以使此類複發/難治HL患者獲得86%的客觀緩解率（ORR），完全緩解（CR）率為62%，OS期達19～24個月，提示PD-1單抗治療這類患者取得了重大突破。

　　CAR-T治療

　　在彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）以及複發/難治或瀕臨死亡淋巴瘤患者的治療療效方麵，嵌合抗原受體基因修飾T細胞（CAR-T）和嵌合抗原受體基因修飾NK細胞（CAR-K）治療也顯示出重大突破，有效率達89%～92%，而且可以作為“橋聯”，使這些患者能接受二次自體或異基因移植而獲得治愈機會。目前，包括賓夕法尼亞大學在內的美國多家醫療中心采用CAR-T治療400餘例患者，ORR高達86%，CR率78%。諾華、輝瑞、凱德等10餘家製藥公司已投入100多億美元讚助開展CAR-T治療在淋巴瘤、白血病等惡性血液病中的應用研究。

　　靶向治療

　　對於DLBCL，過去采用的是利妥昔單抗聯合化療的免疫化療方法，而現在采用利妥昔單抗＋來那度胺的非化療方法可以獲得近96%的ORR，CR率84%，約65%的患者達到治愈標準。

　　淋巴瘤在過去被認為無法治愈，治療目標隻是獲得緩解、短期生存或長期生存，尤其對於Ⅲ期及以上的患者，更是“無計可施”。而現在，已獲美國食品與藥物管理局（FDA）批準的BTK抑製劑依魯替尼、靶向CD20的obinutuzumab、ofatumumab都可以顯著提高淋巴瘤患者的ORR和改善其無進展生存（PFS）。

　　NK/T細胞淋巴瘤是我國最常見的T細胞淋巴瘤，目前我國自主研發的第2代組蛋白去乙酰化酶抑製劑（HDACi）西達本胺已上市用於NK/T細胞淋巴瘤的治療。在明年1月份的國際T細胞淋巴瘤論壇上，應用西達本胺治療中國T細胞淋巴瘤的臨床研究將被報告。

多發性骨髓瘤（MM）

　　2016年被血液腫瘤領域視為“MM年”。蛋白酶體抑製劑 、血管生成抑製劑、抗骨骼破壞抑製劑、免疫治療藥物的出現已使MM患者的OS期從20年前的18個月、10年前的5.2年延長到今年美國宣布的7.8年，大部分老年患者可以長期生存，標誌著MM已成為與慢性髓細胞白血病（CML） 、高血壓、糖尿病一樣的慢性疾病。但是，國外這些新藥進入中國仍然非常困難，同一種新藥在我國上市的時間平均滯後國外8年（5～12年），即便我國與歐美同步參加了國際多中心的新藥臨床研究，在中國上市前卻仍然還得進行新藥臨床研究，又需要3～5年的時間。在此特別呼籲，我國的新藥上市製度在某些方麵需要改革，對那些能治愈疾病的新藥的審批應該學習國外的先進經驗，通過“快速通道”審批上市，以造福我國的患者，使他們能夠早日獲益。

　　之前，業界曾認為免疫治療用於MM無效，而2015年美國血液病學會（ASH）年會上公布的一項研究顯示，CAR-T治療18例複發/難治或移植失敗的MM患者，ORR達到82%，提示複發/難治或移植失敗的MM患者也可以通過CAR-T治療獲得較好的生存。

白血病

　　總體而言，白血病研究領域的進展不如淋巴瘤和MM。

　　CML

　　自第1代酪氨酸激酶抑製劑（TKI）伊馬替尼治療CML以來，CML已成為一種慢性疾病，12年的OS率已達89%。第2代TKI目前已可以替代第1代TKI，緩解率和長期生存率都高於第1代TKI，而且不良反應發生率較第1代TKI低。當前國產的第1代、第2代TKI用於CML患者也獲得了很好的療效，如果患者堅持用藥，5年無疾病生存（DFS）率可達89%。但是，我國患者依從性差，擅自停藥後易發生耐藥，而且CML患者中有10%～20%會出現新的基因突變而耐藥，美國研發的第3代TKI可以使T315I突變的難治/複發CML患者再次獲得62%的緩解率，從而使患者能進一步接受造血幹細胞移植的治療。

　　急性粒細胞白血病（ALL）

　　兒童ALL

　　從全球來看，兒童ALL標危患者的治愈率已達92%，高危患者中也有85%可以治愈。對於兒童ALL患者的治療，實施非化療方案、減低化療量的方案是需要特別注意的重要問題。現有的數據顯示，接受化療的兒童ALL患者成年後的第二腫瘤［如腦腫瘤、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征（MDS）］的發生率很高。所以，歐美學者建議，治療兒童ALL標危患者，為了減少第二腫瘤的發生，應采用非化療方案、減低化療量的方案。

　　成人ALL

　　由於成人ALL的基因表型與兒童ALL不同、且惡性程度高，因此，相對兒童ALL而言，成人ALL的治療較困難。歐美國家應用單抗治療這類患者已獲得較好的療效，美國安進公司研

　　發的靶向CD25、CD22、CD40的單抗已使成人ALL患者獲得了較好的長期生存。

　　CAR-T治療

　　CAR-T治療B細胞ALL的進展也很快。過去認為化療後複發的B細胞ALL患者難以找到有效的治療方法，而現在CAR-T治療可以使這類患者再次獲得69%～92%的緩解率。CAR-T治療會引發細胞因子釋放綜合征（CRS），如呼吸衰竭、心功能衰竭、肝功能衰竭等，過去認為很難挽救，而現在發現的抗白細胞介素6（IL-6）的單抗（tocilizumab）可以逆轉CAR-T引起的CRS，有效率達到78%，從而降低了CRS帶來的死亡率。美國賓夕法尼亞大學Stephan A團隊總結了應用抗CD19 CAR-T（CTL019）治療53例複發/難治ALL患者的療效。患者平均年齡11歲（4～24歲），50例獲CR，其中45例微小殘留病（MRD）檢測陰性，另外5例中有3例在10個月後獲MRD陰性，3年DFS率達到72%。CTL019細胞免疫治療已獲得FDA批準用於兒童及成人ALL臨床研究。

　　急性髓細胞白血病（AML）

　　我國學者開展的三氧化二砷聯合全反式維甲酸的非化療方法治療成人急性早幼粒細胞白血病（APL），5年DFS率達到92%，意味著92%的成人APL患者可以通過該方法得到治愈。

　　在AML的治療新藥中，尤其值得一提的是FLT3抑製劑（2005年發現），目前用於65歲以上不適合化療的老年AML患者，緩解率可達58%，並且可用於維持治療，美國正在針對該藥用於AML患者開展擴大Ⅲ期臨床研究。

　　美國達納-法伯癌症中心的研究者報告，AML患者若有FLT3突變，采用FLT3多激酶抑製劑midostaurin可獲得較好的臨床療效。Midostaurin是一種小分子多靶點FLT3抑製劑，無論在FLT3基因內部串聯重複（ITD）突變的AML患者中，還是在酪氨酸激酶結構域（TKD）突變的AML患者中，midostaurin均可發揮作用。

　　RATIFY研究是一項國際多中心、隨機、對照、雙盲Ⅲ期臨床研究，以OS為終點，對比midostaurin＋化療（M組）和安慰劑＋化療（P組）治療年輕初治FLT3突變AML患者的療效。2008-2011年，研究納入17個國家共225個醫療中心的3279例18～60歲初治AML（除外APL）患者，在7個實驗室進行FLT3突變檢測。在等待FLT3突變檢測結果期間，給予患者5天羥基脲治療後再開始誘導治療。FLT3突變情況可分為FLT3-TKD突變組、FLT3-ITD高突變率組（FLT3-ITD-high，突變率＞0.7）和FLT3-ITD低突變率組（FLT3-ITD-low，突變率0.05～0.7）。誘導治療方案為柔紅黴素（DNR，60 mg/m2、iv，d1～d3)+阿糖胞苷（AraC，200 mg/m2、civ，d1~d7)＋midostaurin（50 mg、po、bid，d8～d22）或安慰劑。如果誘導治療第21天骨髓檢測到殘留病灶，則重複1個療程誘導治療。患者獲得CR後再進行4個周期的大劑量AraC（3 g/m2、iv、3h×q12h，d1、d3、d5）＋midostaurin（50 mg、po、bid，d8～d22)或安慰劑，隨後服用midostaurin （50mg、po、bid）或安慰劑1年維持，也可以進行移植。最終，有717例FLT3基因突變AML患者入組，采用單側檢驗發現M組的OS期較P組有明顯優勢，為20.9個月對16.3個月［風險比（HR）=0.78］。

　　預計發生509例死亡事件後進行最終分析，不過由於事件發生速度緩慢（截至2015年4月僅發生了359例死亡），該研究準備修改OS分析的時機，並把EFS（EFS定義為最早出現的死亡或複發、誘導治療後61天內未達CR）作為第2終點指標。鑒於中期分析時給定的置信水平（0.5%），本次初步分析的顯著性水平定在0.02286（單側）。

　　結果顯示，717例FLT3突變患者（341例FLT3-ITD-low、214例FLT3-ITD-high、162例FLT3-TKD突變）隨機進入M組（360例）或P組（357例）。兩組間除了性別（M組男性占48.2%、P組男性占40.6%，P=0.04）有差異外，其餘特征［如組間年齡（中位年齡為48歲）、種族、FLT3突變亞型、基礎外周血白細胞數］的差異無統計學意義。中位隨訪57個月。兩組間3級以上的不良反應相似。共有37例患者發生5級不良反應（M組5.3%、P組5.0%，P=1.0），兩組的5級治療相關不良反應發生率也無明顯差異（M組3.1%、P組2.5%，P=0.82）。CR率在M組和P組分別為59%、54%（P=0.18）。在OS方麵，M組對P組的HR為0.77（單側檢驗，P=0.007）；在EFS方麵，M組對P組的HR為0.80（單側檢驗，P=0.004）。有402例患者（57%）接受了異基因移植（M組58%、P組54%），其中有177例（25%）患者是在首次完全緩解（CR1）後進行移植。兩組的中位至移植時間相似（M組5.0個月、P組4.6個月，P=0.23）。研究者去除移植患者的數據後進行的OS和EFS的二次分析也得到了相似的結果。此外，在FLT3突變的3個亞組中，midostaurin均延長了患者的EFS期和OS期。

　　美國華盛頓大學醫學院Geoffrey L.Uy等報告的首項靶向老年AML患者特異突變位點治療的前瞻性臨床研究顯示，對合並FLT3-ITD突變的老年AML患者，化療聯合索拉非尼可將其1年OS率提高1倍多（62%對30%，P＜0.0001）。索拉非尼是一種口服多激酶抑製劑，可阻斷一係列激酶的自身磷酸化及激活，例如，可以阻斷FLT3-ITD。對於存在FLT3-ITD突變的AML，索拉非尼無論單藥應用於移植後複發患者或與化療聯合應用於初診患者，均顯示有效。Whitman等2010年發表在Blood雜誌上的研究數據顯示，應用標準化療方案治療合並FLT3-ITD突變的老年AML患者的CR率為67%，中位生存期為0.8年，1年OS率為30%。Rollig等在2014年ASH年會上發布的一項研究顯示，無論是否存在FLT3突變，索拉非尼均可顯著改善年輕成人AML患者的EFS及DFS。所以推測，對於合並FLT3-ITD突變的老年AML患者，在誘導和緩解後治療期間加用索拉非尼可以改善OS。

　　其他新藥［例如：PD-1單抗、程序性死亡分子1配體（PD-L1）單抗以及CAR-T］用於AML的臨床研究也在開展過程中，進展也很快。

MDS

　　二代測序技術的應用以及蛋白質組學的發展已使研究者發現了很多MDS的致病基因，並找到了相應的治療藥物。例如，來那度胺可以使69%的5q缺失的MDS患者獲得長期生存；而對於過去認為無藥可治的高危MDS患者，已有了有效的新治療方案——包括地西他濱在內的去甲基化藥物聯合HDACi。

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