病曆摘要
患者女性，65歲，因“乏力、皮膚淤斑2個月”就診。患者2個月前無明顯誘因出現乏力、活動後心悸及右肘部皮膚瘀斑，1個月前於當地醫院查血常規：紅細胞（RBC）2.74×1012/L，血紅蛋白（Hb）81 g/L，血小板（Plt）31×109/L,白細胞（WBC）5.03×109/L，中性粒細胞（N）45.5%，淋巴細胞（L）37.6%，單核細胞（M）14.9%。骨髓塗片見成熟淋巴細胞增多（80%），骨髓活檢示成熟淋巴細胞極度增生，纖維組織灶性增生，網狀纖維染色（2＋），診斷為“慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）”。為求進一步診治於2008年8月來我院門診就診。
患者自起病以來無發熱、盜汗、淋巴結腫大、骨骼疼痛，無體重減輕。
體格檢查
體溫37℃，貧血貌。全身皮膚黏膜無淤點、淤斑，淺表淋巴結無腫大。腹部平軟，肝脾肋下未觸及。
實驗室檢查
血常規：WBC 5.09×109/L，N 50.0%，L 39.0%，M 10.1%，有核紅細胞（NC）1.0%，RBC 2.61×1012/L，Hb 80 g/L，Plt 33×109/L。血常規（2周後）：WBC 5.09×109/L，N 39.7%，L 49.5%，M 9.2%，RBC 2.61×1012/L，Hb 69 g/L，Plt 25×109/L。
血清乳酸脫氫酶（LDH）、葉酸、維生素B12、鐵代謝正常。抗核抗體（ANA）1：100（＋）（顆粒型），抗可提取性核抗原抗體（ENA）（－）。血清免疫球蛋白（Ig）M 7.86 g/L，κ、λ輕鏈正常，免疫固定電泳發現單克隆IgM-κ。尿κ輕鏈 15.7 mg/L，λ輕鏈<3.97 mg/L，κ/λ3.95，免疫固定電泳未發現單株峰。血β2-微球蛋白2.84 mg/L。抗人球蛋白試驗、Ham試驗（－）。
骨髓塗片（圖1）：有核細胞增生明顯活躍[50～80個/高倍視野（HP）]，淋巴細胞異常增多（73%），多為分化較好的中小淋巴細胞，且不典型及幼稚淋巴細胞分別占1.5%；粒係比例降低；紅係比例稍低，部分晚幼紅細胞見H-J小體及脫核障礙；巨核細胞3～6個/片，顆粒型，散在血小板少見。血塗片見中幼粒細胞1%，晚幼粒細胞1%。結合流式細胞術（FCM）免疫分型，提示小B淋巴細胞增殖性疾病。
骨髓活檢：5～6個髓腔，細胞大量增生，幾無脂肪空泡，偶見巨核細胞，增生細胞形態一致，無明顯異形，酶標示B淋巴細胞瘤（小細胞性）。網狀纖維染色略增加。酶標：人白細胞共同抗原（LCA）彌漫（＋）、L26彌漫（＋）、CD79彌漫（＋），泛酸羧基末端酯酶（UCHL）-1少量（＋）、CD34＋少量（＋），CD3個別（＋），上皮細胞膜抗原（EMA）個別（＋），κ及λ（－），髓過氧化物酶（MPO）部分（＋）。
FCM檢測骨髓液：CD34+0.15%NC。CD45設門：淋巴細胞群約占45%，其中CD5+28.70%，CD19+67.57%，CD5+CD19+2.73%，CD22+ 64.85%，表麵免疫球蛋白（sIg）M+ 67.52%，NK+ 5.15%，CD3+25.545，CD4+16.245，CD8+7.31%，CD23、CD10、CD34均（－）。CD19設門：CD38+6.21%，κ+ 95.0%，λ+ 3.87%。
FCM檢測外周血：淋巴細胞約占40%，其中CD3+41.69%，CD4+22.17%，CD20+45.40%，CD79b+30.30%，CD11c＋ 6.07%，FMC+ 11.10%，CD21+5.01%，CD25+50.50%，CD3+CD25+ 15.205，bcl-2+ 31.03%，CD103、ZAP70（－）。
染色體檢查正常。原位熒光雜交（FISH）檢測：CCND1/IGHV基因重排（－）。JAK2/V617F（－）。
輔助檢查
胸部、腹部及盆腔CT平掃：肝髒小囊腫，餘無明顯異常。
正電子發射斷層掃描（PET）-CT檢查（圖2A）：全身骨髓氟脫氧葡萄糖（FDG）代謝異常增高，結合病史考慮血液係統增殖性疾病，建議隨訪。
分析討論
診斷 慢性淋巴細胞白血病（CLL）。
CLL診斷明確
CLL診斷標準曾經多次修訂。2001年世界衛生組織（WHO）對CLL的診斷要求為：① 外周血B淋巴細胞≥5×109/L持續至少3個月，循環B淋巴細胞克隆性需經FCM證實，血塗片中白血病細胞特征性表現為小的成熟淋巴細胞；② 免疫分型為，CLL細胞共表達T細胞抗原CD5和B細胞表麵抗原CD19、CD20及CD23，sIg、CD20及CD79b表達水平特征性低於正常B細胞，白血病細胞每個克隆限製性表達κ或λ輕鏈；③ 診斷無需其他檢查（如遺傳學、分子生物學、血清標誌作用、骨髓檢查等），但上述檢查有助於評估預後或與其他淋巴增殖性疾病鑒別，骨髓檢查利於了解貧血和血小板減少的原因。本例B淋巴細胞數量及免疫分型與該標準不符。
部分健康成人出現外周血克隆性B淋巴細胞絕對值增高但＜5×109/L，無淋巴結或器官腫大，無血細胞減少或CLL相關症狀，稱為單克隆B淋巴細胞增多症（MBL）。每年1%～2%的MBL發展為典型CLL。本例患者可考慮為MBL。
但是根據2008年WHO公布新的血液腫瘤分型，許多MBL有克隆性B淋巴細胞增生證據，無髒器腫大，並可伴貧血和血小板減少，免疫表型為CD19+、CD20＋、CD5－和CD23－，屬於CLL。因此，本例可診斷為CLL。由於本例患者有貧血和血小板減少，故改良Rai分期為高危，Binet分期為C期。
與其他淋巴增殖性疾病鑒別
本例應與SLL侵犯骨髓和套細胞淋巴瘤（MCL）鑒別。本例PET-CT檢查未發現肝、脾和淋巴結腫大，不能診斷為SLL，血象改變並非SLL侵犯骨髓，而是CLL本身所致。MCL為高度惡性淋巴瘤，典型免疫表型為CD5＋、CD10－和CD23－，核cyclinD1＋，染色體有t(11；14)((q13；q32)，與本例不符。
貧血和血小板減少原因
白血病細胞浸潤骨髓以及骨髓纖維化均可導致貧血和血小板減少。
本例患者脾髒不大，網狀纖維染色僅（2+），因此考慮骨髓纖維化為繼發性。
治療策略
對於CLL C期患者推薦應用氟達拉濱（Flu）、環磷酰胺（CTX）或利妥昔單抗（R）+Flu，或Flu+CTX+R（FCR方案）。但本例患者有骨髓纖維化，應慎用有骨髓抑製作用的化療藥物。利妥昔單抗為靶向治療藥物，無骨髓抑製，適合該患者應用。
治療經過
患者2008年11月入院，Hb和Plt進行性下降，Hb低至40~50 g/L，Plt＜10×109/L。11月13日起予以利妥昔單抗500 mg/次，每周1次共4次。12月10日查Hb 84 g/L，Plt 65×109/L，患者出院。2009年3月複查，骨髓塗片示有核細胞增生活躍，成熟小淋巴細胞比例明顯增高，骨髓活檢示骨髓組織增生極度活躍，成熟淋巴細胞彌漫性分布，粒係、紅係、巨核細胞增生低下，纖維組織局灶性增生明顯。4月17日，當地醫院予以Flu 50 mg/d，連續4天， 5月22日再次予FC方案（Flu 50 mg/d，連續3天，CTX 400 mg/d，連續3天）。化療後患者全血細胞持續顯著減少，依賴輸血和輸血小板支持治療。為預防輸血相關移植物抗宿主病（GVHD），予以輸注輻照血液製品治療。
7月7日複查PET-CT（圖2B）仍示全身骨髓FDG代謝彌漫性異常增高，較前無明顯進展，未見肝、脾和淋巴結腫大，未發現其他腫瘤。目前繼續隨訪和支持治療。
■ 點評
該患者表現為貧血和血小板減少，查骨髓和外周血均存在分化較好的單克隆B淋巴細胞。雖多次查淋巴細胞絕對值＜5×109/L，亦未發現淋巴結及脾髒腫大，不符合既往CLL診斷標準，但修訂的《WHO（2008）造血淋巴組織腫瘤分類》論及CLL/SLL診斷標準時特別提到，部分患者單克隆性B細胞可有不典型免疫表型，如CD5－、CD23－、FMC7＋或CD11c＋、CD79b＋。由於新標準不再強調CD5＋、CD23＋，該例傾向於診斷為CLL。
（許小平）
