第57屆ASH年會於12月5日在美國奧蘭多舉行，會議有關骨髓增殖性腫瘤(MPN)診療的研究進展主要有兩方麵：其一，應用第二代測序初步揭示了真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)和原發性骨髓纖維化(PMF)非起始基因突變譜係及其臨床意義;其二，Janus激酶(JAK)抑製劑和抗纖維化新藥的臨床試驗結果的更新。

MPN非起始基因突變譜係的研究

JAK2、鈣網蛋白(CALR)和骨髓增殖性白血病病毒癌基因(MPL)突變被認為是MPN的起始基因突變，其他基因突變被稱為亞克隆突變。在本屆會議上，國際多個中心報告了采用第二代測序技術對PV、ET和PMF患者基因突變譜係及其臨床意義的最新研究。

特費裏(Tefferi)等采用目的基因全外顯子捕獲測序技術，研究了PV、ET和PMF患者的亞克隆基因突變譜係並對其臨床意義進行了初步探索(摘要號354和摘要號350)。結果顯示，44%的PV患者具有1種及以上突變，其亞克隆基因突變譜係為：TET2(18%)、ASXL1(11%)、SH2B3(5%)、SF3B1(3%)，SETBP1、IDH2、DNMT3A、CEBPA、CSF3R、SUZ12、SRSF2、ZRSR2、TP53、CBL、NRAS、RUNX1、KIT、PTPN11和FLT3等基因的突變檢出率≤2%。RUNX1突變是PV的獨立不良預後因素，ASXL1、IDH2、RUNX1和KIT突變為繼發纖維化的高危因素。46%的ET患者具有1種及以上突變，其亞克隆基因突變譜係為：TET2(13%)、ASXL1(11%)、DNMT3A(6%)、SF3B1(5%)、CEBPA(4%)，Tp53、SH2B3、EZH2和CSF3R基因的突變檢出率≤2%。EZH2和Tp53突變是ET的獨立不良預後因素，SETBP1和SF3B1突變是繼發纖維化的高危因素。83%的PMF患者具有1種及以上突變，其亞克隆基因突變譜係為：ASXL1(36%)、TET2(18%)、SRSF2(17%)、U2AF1(17%)、ZRSR2(11%)、SF3B1(10%)、DNMT3A(9%)、CEBPA(9%)、Tp53(7%)、CBL(5%)和IDH1/2(5%)。ASXL1、CBL、RUNX1和SRSF2基因突變是PMF的獨立不良預後因素。

古列爾梅利(Guglielmelli)等報道了PMF骨髓纖維程度與亞克隆基因突變和預後的相關性，纖維化程度與高危基因(ASXL1和EZH2)突變顯著相關(P和P=0.01)，骨髓纖維化(MF)2/3級纖維化是獨立於國際預後積分係統(IPSS)危險度分組、亞克隆基因突變預後分組和突變數目及起始基因突變的獨立不良預後因素[P=0.01，風險比(HR)=3.8，95%可信區間(CI)1.4~10.6](摘要號351)。

以蘆可替尼(Ruxolitinib，RUX)為代表的JAK抑製劑正逐漸成為中高危MPN患者治療的一線選擇。基因突變能否精準預測JAK抑製劑的療效亦成為研究熱點。Guglielmelli等報道了接受JAK抑製劑(RUX67例，fedratinib8例)的MPN患者治療前和治療過程中起始基因突變負荷及亞克隆基因突變對於療效預測的價值。總體而言，患者基因突變缺乏對JAK抑製劑療效的有效預測，僅在PV和ET患者中，治療前亞克隆基因突變的數目(P=0.04)、ASXL1(P)和NFE2(P=0.03)突變對於縮小脾髒體積具有一定預測效力(摘要號353)。

JAK抑製劑和其他新藥的研究進展

RUX單藥和RUX為基礎的多藥聯合方案

Janus激酶-信號轉導子和轉錄激活子(JAK-STAT)通路的異常活化被認為是絕大多數PV、ET和PMF的分子發病機製。RUX是一種強效JAK1/JAK2選擇性抑製劑，是美國食品與藥物管理局(FDA)批準上市的第一個JAK家族抑製劑，已有數據證實該藥可顯著改善患者的生存質量並延長其總生存期(OS)，被推薦為IPSS中危-2和高危組PMF、真性紅細胞增多症和原發性血小板增多症繼發骨髓纖維化[陽性預測值-骨髓纖維化(PPV-MF)和正電子發射體層攝影-骨髓纖維化(PET-MF)]患者治療的首選藥物。本屆ASH年會對相關臨床試驗的最新隨訪結果進行了報道。

哈裏森(Harrison)等報道的COMFORT-2最新5年最終結果(摘要號59)顯示，RUX組中26.7%(39/146)的患者和從現有最佳治療組(BAT組)交叉至RUX組的24.4%(11/45)患者完成了5年RUX治療。RUX組(146例)中53%的患者脾髒體積縮小超過35%，中位治療反應持續時間為3.2年。JAK2V617F突變的患者中，3年JAK2突變負荷下降>20%者約占1/3。15.8%患者骨髓纖維化程度得到不同程度的改善，32.2%患者纖維化程度穩定。RUX組較BAT組死亡率下降33%(HR=0.7，95%CI0.4~1.0;P=0.06)，兩組的5年預期生存率分別為56%和44%。兩組OS並無顯著差異，這可能與從BAT組交叉至RUX組患者的OS獲益有關。如後續研究能夠驗證上述觀點，將進一步證實RUX較BAT顯著延長患者OS的作用。此外，長期使用RUX的安全性與既往臨床試驗報道結果一致。

塔瓦雷斯(Tavares)等報道了作為COMFORT試驗補充的單臂、多中心的JUMPⅢ期臨床試驗結果(摘要號2799)，JUMP試驗共入組了26個國家的2233例MF患者，是目前入組患者數最多的RUX臨床試驗。與COMFORT試驗相比，JUMP納入中危-2和高危不伴脾腫大及中危-1伴脾腫大超過肋下5cm的患者，同時將血小板入組標準降至50×109/L，進一步擴大了受試者群體。研究顯示，脾腫大患者24周和48周時分別有57.2%和62.0%的患者脾髒長度縮小超過50%，22.9%和19.0%的患者脾髒長度縮小25%~50%。RUX對於伴或不伴明顯脾腫大的MF患者均可改善其臨床症狀，48周有效率分別為43.2%和36.1%。該試驗再次驗證了RUX治療MF的安全性及縮脾、改善全身症狀的有效性。這一擴大適用範圍的研究結果值得期待，有望為較低危的MF患者及早應用JAK抑製劑、提高生活質量和延長生存期提供有力的循證醫學證據。

古普塔(Gupta)等應用COMFORT-1和COMFORT-2數據分析了疾病所致貧血和RUX治療相關貧血對接受RUX治療患者OS的影響(摘要號1064)。結果提示，疾病所致貧血是OS的不良預後因素，對於伴或不伴疾病所致貧血的患者，治療相關貧血並不影響OS(P=1.030;95%CI：0.615~1.725)。

萬努基(Vannuchi)等報道了針對血小板計數50~99×109/L的MF患者進行的Ⅰb期開放性RUX劑量測試試驗(EXPAND)的相關研究結果(摘要號2817)。該試驗通過前期劑量摸索，確定RUX起始劑量從10mgbid開始，探索血小板在50~99×109/L的MF患者的最佳劑量策略。該試驗仍在進行中，其結果對於評估RUX治療血小板減少的MF的安全性和確定最大安全起始劑量具有重要意義。

對於羥基脲耐藥或不耐受的PV患者的RESPONSE試驗的亞組分析結果(摘要號2804和摘要號4070)，基拉吉安(Kiladjian)等報道，初期分析時71%紅細胞比容(HCT)未達標的患者和44%沒有達到預期縮脾效果的患者在隨後的RUX治療中獲得了預期療效;米勒(Miller)等則報告，RUX治療32周45%的患者可有效降低白細胞計數(WBC)(×109/L或降低50%)，顯著高於BAT組(22%)和羥基脲組(9%)，中位起效時間為8周。上述發現提示，持續使用RUX治療的PV患者都可獲得持久的臨床獲益。

為進一步提高RUX的療效，多個研究組報道了RUX聯合其他藥物治療MF的臨床試驗結果，其基本策略為：①提高縮脾和改善全身症狀的療效，如RUX+panobinostat(摘要號4060)、RUX+buparlisib(摘要號827)等;②提高血液學緩解/改善率，如RUX+達那唑(摘要號1618)、RUX+pomalidomide(摘要號826)等。考慮到我國實際情況，RUX+達那唑方案值得借鑒。戈魏因(Gowein)等報道的5例初次應用RUX者中，4例血紅蛋白濃度(HGB)穩定或改善，9例既往應用JAK抑製劑者中5例HGB穩定或改善。因此，該方案可一定程度提高RUX療效，但有待大樣本量前瞻性研究進一步證實。

其他新藥的臨床試驗

RUX縮脾和改善全身症狀效果明顯，但能否改變疾病進程尚不確定。因此，一係列抗纖維化新藥物的問世值得關注，如口服小分子JAK2選擇性抑製劑NS-018(摘要號2800)，JAK2、FLT3、IRAK1和CFSR1的激酶抑製劑pacritinib(摘要號58)、端粒酶抑製劑imetelstat(摘要號57)和纖維化抑製劑PRM-151(摘要號56)等。

總之，隨著2代測序在臨床上的應用，MPN的突變譜係得以初步闡明，為下一步疾病發病分子機製的闡明以及精準治療的開展奠定了一定基礎。隨著使用病例數增多以及相關臨床試驗的開展，JAK抑製劑蘆可替尼在既往研究中顯示出的顯著降低PMF患者症狀負荷以及延長總生存等療效得到進一步肯定，也為下一步拓展該藥臨床應用獲取了令人興奮的數據。