■ 病史簡介及診療經過
病史簡介 患者女性，68歲，因上腹部不適1個月餘於2011年5月就診，既往身體健康。入院查體，卡氏預後評分（KPS）90分，左鎖骨上可捫及3枚腫大淋巴結，最大者約2 cm×1.5 cm，固定，無壓痛。胃鏡檢查示距門齒37 cm處食管前壁見腫物隆起，約占1/3食管腔，沿胃小彎側延伸至胃底及胃體，考慮為胃食管結合部癌。活檢病理示中分化腺癌，勞倫（Lauren）分型為腸型，人表皮生長因子受體2（HER2）檢測免疫組化（IHC）3+，熒光原位雜交（FISH）簇狀陽性（圖1）。胸腹部CT示左鎖骨上窩及縱隔見數枚腫大淋巴結影，最大者1.8 cm×1.9 cm；賁門和胃小彎腫物浸潤全層，胃小彎側、腹主動脈旁多發淋巴結轉移，最大約3.9 cm×2.1 cm（圖2 A）。入院診斷為胃食管結合部腺癌並左鎖骨上淋巴結轉移，Ⅳ期。
診療經過 入院後給予患者曲妥珠單抗聯合卡培他濱+順鉑方案治療，2個周期後複查胸腹部CT示胃原發病灶及轉移淋巴結均縮小，療效評價為部分緩解（PR）（圖2 B），繼續原方案化療4個周期，療效持續PR（圖2 C）。治療過程中，患者依從性良好，主要不良反應為3級白細胞下降和2級血小板下降，2級食欲下降和2級乏力，治療前後心髒彩超檢查提示未見心功能異常改變。
曲妥珠單抗聯合卡培他濱+順鉑方案治療6個周期後，改為卡培他濱聯合曲妥珠單抗維持治療，治療2個周期後患者因經濟原因停用曲妥珠單抗，繼續單藥卡培他濱治療4個周期，之後患者自行停藥，主要不良反應為2級乏力和2級白細胞下降。2012年9月隨訪CT檢查與2012年5月CT檢查結果對比，雙側鎖骨上窩、腋窩、肺門及縱隔未見明確腫大淋巴結，胃底賁門病變較前未見明顯變化（圖2 D）。患者迄今無進展生存期（PFS）達14個月。
■ 思考要點
思考點
1
對於初次就診的晚期胃癌患者，治療主要考慮如何優化治療方案，以爭取患者生存獲益最大化和提高患者生活質量為目標。化療藥物目前仍是晚期胃癌治療的主流，但同時其一線治療的療效也達到了瓶頸，中位PFS為6~8個月，中位總生存期（OS）為8~12個月。
鑒於胃癌的異質性突出，目前胃癌的研究主要集中在個體化治療和尋找療效預測標誌物，特別是篩選優勢人群。ToGA研究開啟了胃癌靶向治療和個體化治療的先河，是首項探索曲妥珠單抗對HER2陽性晚期胃癌患者療效的國際、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗。結果顯示，對於594例HER2檢測IHC3+或FISH陽性胃或胃食管結合部腺癌患者，與單純化療（順鉑聯合5-氟尿嘧啶或卡培他濱）相比，化療聯合曲妥珠單抗顯著改善患者OS（13.8個月對11.1個月，P＝0.0048）、PFS（6.7個月對5.5個月，P=0.0002）和客觀緩解率（ORR，47.3%對34.5%，P=0.0017），且曲妥珠單抗不增加化療藥物的毒性，患者依從性良好。
基於此，美國、日本、歐盟、中國等相繼批準曲妥珠單抗聯合化療（順鉑聯合卡培他濱或5-氟尿嘧啶）一線治療HER2陽性轉移性胃或胃食管結合部腺癌。
值得重視的是，ToGA研究的亞組分析顯示，HER2高水平表達者（IHC2+/FISH+或IHC3+）接受曲妥珠單抗治療的OS達16.0個月，而接受單純化療僅11.8個月，提示HER2高表達患者可從曲妥珠單抗治療中更大獲益。研究顯示，根據腫瘤的發生部位、病理類型和組織分化程度不同，胃癌患者HER2表達陽性率不同，其中HER2在胃食管結合部癌的表達高於胃體和胃竇癌，腸型胃癌表達高於彌漫型胃癌，高中分化型胃癌表達高於低分化型胃癌；上述結果提示對於胃食管結合部高中分化腺癌且Lauren分型為腸型胃癌患者，更應強烈推薦進行HER2檢測。
該例患者為胃食管結合部中分化腺癌患者，Lauren分型為腸型，HER2高表達（IHC3+，FISH簇狀陽性），因此給予曲妥珠單抗聯合順鉑＋卡培他濱方案治療是合理的，患者在治療2個周期後就獲得PR，且在隨後的治療及治療結束後長達6個月的隨訪期均顯示腫瘤有很好的控製，PFS為14個月，患者生活質量良好。
思考點
2
轉移性胃癌一線治療有效後的思考
維持治療的價值及選擇？ 對一線治療有效或疾病穩定的晚期胃癌患者，給予單藥維持治療尚處於初步探索中。
日本學者認為在順鉑＋替吉奧（S-1）一線治療達疾病穩定後給予S-1單藥維持治療，待進展後更換為二線化療。北京大學腫瘤醫院沈琳教授等在2011年美國臨床腫瘤學會胃腸分會（ASCO GI）報告了一項紫杉醇＋卡培他濱（PX）方案治療195例初治晚期胃癌患者的Ⅱ期臨床研究數據，其中45例在PX方案後繼予卡培他濱維持治療顯示有良好的療效和耐受性，Ⅲ期研究正在進行中。目前，關於晚期胃癌維持治療的藥物選擇、維持治療持續時間、維持治療人群的選擇等問題尚無定論，值得臨床探索。
本例患者接受卡培他濱+順鉑方案6個周期治療後，獲得了PR，考慮前期治療的有效性和相關不良反應，在與患者本人和家屬充分溝通後，給予患者曲妥珠單抗+卡培他濱維持治療。該例患者最終獲得了長達14個月的PFS，這種獲益可能也部分來自曲妥珠單抗聯合卡培他濱的後續治療。
多學科綜合治療在晚期胃癌治療中的地位？ 對於可切除或潛在可切除的結直腸癌肝/肺轉移患者，手術已成為標準治療，然而，胃癌轉移灶的切除價值有待進一步論證。已有回顧性研究結果表明，對於合並肺/肝轉移或卵巢轉移的胃癌患者，在有效全身化療基礎上進行轉移灶切除，可改善部分患者生存。
本例患者經全身化療後，腫瘤在較長時間內得到了有效控製，多次CT複查提示僅胃小彎處局限性病變，鎖骨上淋巴結已顯示不清，和家屬溝通，建議複查胃鏡，必要時行原發灶姑息切除術，但患者及家屬拒絕。對於轉移病灶比較局限的胃癌患者，局部治療的價值和作用有待進一步探討和研究。
思考點
3
曲妥珠單抗治療晚期胃癌的進一步探索
目前，對晚期胃癌患者建議進行HER2基因檢測，並推薦曲妥珠單抗聯合氟尿嘧啶和鉑類藥物的一線治療。然而，臨床應用時仍存在一些問題亟待解決。
胃癌HER2表達異質性明顯，不同部位HER2表達陽性率不同，即使同一張切片的不同病灶內，HER2表達亦不同，胃癌HER2檢測及結果的判讀需要進一步規範。此外，胃癌原發灶和轉移灶HER2表達是否一致，胃癌原發灶和複發灶HER2表達是否一致等問題需要臨床進一步的探索。
晚期胃癌的化療方案眾多，紫杉類、鉑類、氟尿嘧啶類及拓撲異構酶抑製劑均可用於晚期胃癌的治療，除聯合氟尿嘧啶類加順鉑方案外，曲妥珠單抗與其他化療方案聯合的療效如何？與不同化療藥物的組合是否存在“最佳搭檔”？這也需要進一步探索。
ToGA研究中，曲妥珠單抗聯合順鉑＋氟尿嘧啶類方案的ORR為47%，曲妥珠單抗聯合其他化療方案是否能有更高的臨床緩解率？在接受曲妥珠單抗治療的患者中，是否存在更為敏感和特異性的療效預測指標？這些都值得深入研究。
