王佳玉 教授
CDK(Cyclin-dependent kinases)是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶， 隻有與周期素(或周期蛋白)結合後才有激酶活性， 在細胞周期的啟動和各個時期的轉換調節中起著關鍵作用。在 CDK 家族中， CDK1 周期蛋白 B 在有絲分裂的調節中起到重要作用; CDK2 周期蛋白 E、CDK2 周期蛋白 A 和 CDK1 周期蛋白 A分別在 S 期的啟動和完成中起到重要作用; 而 CDK4 和(或)6 周期蛋白 D 則在G1 早期起到重要作用。CDK4/6 是細胞周期的重要調節蛋白， 可磷酸化抑癌基因蛋白 Rb(Retinoblastomaprotein)， 釋放E2F 轉錄因子， 使細胞順利通過細胞周期 G1/S 檢測點， 細胞周期得以繼續。抑製 CDK4/6 則可通過 CDK4/6-Rb 通路誘導細胞周期停滯於 G1/S 期， 抑製細胞增殖。CDK4/6 在腫瘤細胞中呈高表達。
CDK 抑製劑的研發曆程
20 年來， 三代 CDK 抑製劑的研發過程並不順利。第一代 CDK 抑製劑以 flavopiridol 為代表。因其對 CDK 家族各個蛋白激酶的選擇性差， 藥物毒性較大， 相關臨床試驗都因治療窗口過窄而終止，未能上市。二代 CDK 抑製劑以 dinaci⁃clib 為代表， 結構更新穎、 活性更強、 選擇性更好， 對 CDK 1、 2、 5 和 9 有更強的抑製作用， dinaciclib 現已進入難治性慢性淋巴瘤的Ⅲ期臨床研究階段。Dinaci⁃clib 對實體瘤的療效並不樂觀， 目前該藥用於治療晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗已經終止。三代口服 CDK 抑製劑 palbo⁃ciclib， 對 CDK4/6 的選擇性更強。Palbociclib 通 過 抑 製 Rb 蛋 白 磷 酸 化 ，使 得CDK4/6-Rb 通路受阻， 從而誘導腫瘤細胞停滯於 G1 期。該藥已經被Ⅲ期臨床研究證實在雌激素受體(ER)陽性/人表皮生長因子受體 2(HER2)陰性晚期乳腺癌中有確切療效， 並於今年 2 月上市。
目 前 處 於 臨 床 研 究 階 段 的 CDK4/6 抑製劑還包括 abemaciclib(Ⅲ期臨床研 究 階 段)和 LEE011(Ⅲ 期 臨 床 研 究階 段)。 隨 著 對 CDK 家 族 研 究 的 逐 漸深 入 ，相 信 不 久 的 將 來 會 有 更 多 的CDK 抑製劑上市， 為乳腺癌的治療帶來更多選擇。
CDK4 /6 抑製劑在 ER 陽性乳腺癌中的研究
約 2/3 的乳腺癌患者為 ER 陽性， 雌激素介導的信號傳導通路在該亞型的發生發展中起了關鍵作用。ER 與 CyclinD1 通路之間存在著相互作用， ER 以 Cy⁃clin D1 為轉錄靶點， 促進 Cyclin D1-CDK4/6 複合物的形成， 活化轉錄因子 E2F， 發揮促腫瘤細胞增殖的作用。目前內分泌治療是 ER 陽性乳腺癌患者的主要治療手段之一， 抗雌激素內分泌治療藥物可通過減少 Cyclin D1-CDK4/6 複合物達到抑製腫瘤細胞增殖的目的。但是， 複雜的耐藥機製極大限製了內分泌藥物對 ER 陽性乳腺癌的療效。研究發現， 不同的信號通路所致耐藥不同： Cyclin D1 過表達與他莫昔芬耐藥相 關 ， CDK6 過 表 達 與 氟 維 司 群 耐 藥 相 關 ;ER-CDK4-E2F 軸 也 被 認 為 參 與 內 分 泌 耐 藥 ，E2F 的活性增高預示著對芳香化酶抑製劑(AI)抵抗; 與此同時， Rb 基因的磷酸化和失活也與內分泌耐藥密切相關。
上述研究提示， CDK4 /6可能是逆轉 ER陽性乳腺癌內分泌治療耐藥的潛在靶點。基礎研究發現， ER 陽性細胞株在所有亞型乳腺癌細胞株中對 CDK4 /6 抑製劑 palbociclib 的敏感性最高，並且 palbociclib 與他莫昔芬、 氟維司群及來曲唑在 ER 陽性乳腺癌模型中均有協同效應。此外，在內分泌耐藥的細胞株中 palbociclib也顯示出了一定的抗腫瘤活性， 如在他莫昔芬耐藥的 MCF-7細胞株中， palbociclib可導致細胞周期停滯， 從而恢複部分細胞對他莫昔芬的敏感性。Ⅱ期臨床研究(NCT01037790)顯示， 盡管 palbociclib 對於既往多次治療的晚期乳腺癌， 僅僅顯示出較小的抗腫瘤活性(臨床獲益率為 21%)， 但對於 ER 陽性者而言， 卻可達到部分緩解或穩定。
Ⅱ期 臨 床 研 究(PALOMA-1)比 較 了 在 ER陽性 /HER2 陰性晚期乳腺癌中， palbociclib 聯合來曲唑與來曲唑單藥的療效， 結果顯示， 接受palbociclib 聯 合 來 曲 唑 治 療 組 的 無 進 展 生 存(PFS)期較來曲唑單藥組延長了 10 個月(20.2 個月對 10.2 個月， P=0. 0004)， 疾病進展風險減少51%， 超過 80%的患者在治療中受益。與該研究相同設計但樣本量更大的Ⅲ期臨床研究(PALO⁃MA2)正在進行中。
另一項Ⅲ期臨床研究(PALOMA3)顯示， 氟維司群聯合 palbociclib 二線治療 ER 陽性/HER2陰性晚期乳腺癌較氟維司群單藥能顯著延長PFS 期(9.2 個月對 3.8 個月， P < 0.000001)， 疾病進展風險減少 58%。如果 PALOMA2 研究同樣能取得陽性結果， palbocicilib 將開啟 ER 陽性 /HER2 陰性乳腺癌一線治療的新模式(見表2)。
CDK4 /6 抑製劑在 HER2 陽性乳腺癌中的研究
HER2 陽 性 患 者 占 全 部 乳 腺 癌 患 者 的15% ～20% ，其 治 療 手 段 主 要 是 化 療 聯 合 抗HER2 分 子 靶 向 治 療(藥 物 包 括 曲 妥 珠 單 抗 、拉 帕 替 尼、 帕 妥 珠 單 抗 及 T-DM1 等 。 臨 床 前研 究 已 證 實 ， Cyclin D1-CDK4 複 合 物 在 HER2介 導 的 腫 瘤 形 成 過 程 中 發 揮 了 重 要 作 用 ， 並且 在 HER2 陽 性 的 乳 腺 癌 中 ，Cyclin D1 和CDK4 的 表 達 水 平 往 往 較 高 。 HER2 陽 性 乳腺 癌 細 胞 株 對 於 CDK4 /6 抑 製 劑 也 具 有 較 高的 敏 感 性 ，且 palbociclib 與 曲 妥 珠 單 抗 或T-DM1 聯合使用可產生協同效應。正在進行的 Ⅰb 期 臨 床 研 究(NCT01976169)，擬 探 索palbociclib 聯 合 T-DM1 對 經 治 的 HER2 陽 性晚期乳腺癌的作用。目前尚無相關的臨床研究數據能夠證實 CDK4/6 抑製劑在 HER2 陽性乳 腺 癌 中 的 確 切 療 效 ， 但 根 據 已 有 臨 床 前 研究 結 果 ， 可 以 認 為 CDK4/6 抑 製 劑 在 該 亞 型 中的作用值得關注。
基 於 NCT01037790、PALOMA1 研 究 的 結果， 2015 年 2 月 palbociclib 獲得美國食品與藥物管理局(FDA)批準， 用於 ER 陽性、 HER2 陰性絕經後晚期乳腺癌的一線治療， 成為第一個上市的 CDK 抑製劑。也開啟了內分泌治療聯合靶向治療的新模式。Palbociclib 在 HER2 陽性晚期乳腺癌中的作用已經受到關注， 相關臨床研 究 正 在 進 行 中 ， 結 果 值 得 期 待 。 更 多 三 代CDK4/6 抑製劑的臨床研究也已經開展。期待不久的將來， CDK4/6 抑製劑在乳腺癌領域帶來更多驚喜。
