陳敏山 教授

肝癌靶向藥物治療風光不再， 困境重重

Abou-Alfa 教授主要就肝癌的靶向藥 物 治 療 進 行 了 回 顧 ， Abou-Alfa 教 授曾主導完成了索拉非尼的Ⅱ期臨床研究和索拉非尼與多柔比星聯合治療的相 關 研 究 。 日 前 已 經 發 現 肝 細 胞 癌(HCC)在多達 11 條細胞信號通道中發生了基因突變， 這些基因突變都可能成為肝癌治療的靶點， 而這些基因突變大多 出 現 在 了 Ras/Raf/MEK/ERK 通 路 。然而， 在索拉非尼後時代， 抗血管生成靶向藥物出現了 “天花板” 效應， 治療後的中位生存期(MST)沒有進一步提高，多 項 Ⅱ期 臨 床 研 究 的 MST 均 在 8~13.4個月之間[索拉非尼 9.2 個月、 舒尼替尼9.8 個 月 、貝 伐 珠 單 抗 8~12.4 個 月 、Linfanib10.4 個 月 、布 立 尼 布(Brivanib)10 個月]。Ⅲ期臨床試驗結果與Ⅱ期相似， MST 均在 6.5~10.7 個月之間; 而且與索拉非尼進行比較的多項Ⅲ期新藥研究均告失敗， 肝細胞癌的靶向藥物研究陷入困境。

Abou-Alfa 教授在隨後的索拉非尼與多柔比星聯合治療研究中發現了新的希望， 這是一項Ⅱ期臨床實驗研究，主 要 目 的 在 於 對 比 索 拉 非 尼(400 mg，po， bid)和多柔比星(60 mg/m2， iv， 21d)聯合治療的療效與多柔比星單藥的臨床 療 效 。 研 究 在 中 期 時 終 止 ， 因 為 中期 數 據 顯 示 聯 合 治 療 組(索 拉 非 尼 +多 柔 比 星)的 療 效 在 各 個 終 點 上 均 顯著優於多柔比星單藥組。聯合組和單藥 組 的 中 位 腫 瘤 進 展 時 間(TTP)分 別為 6.4 個月和 2.8 個月， MST 分別為 13.7個 月 和 6.5 個 月 ，兩 組 的 不 良 反 應 相似 。 此 研 究 中 ，聯 合 治 療 組(索 拉 非尼+多柔比星)的 MST 高達 13.7 個月，這給肝癌靶向治療帶來新的希望。然而， 事實是殘酷的， 之後聯合索拉非尼和多柔比星與單藥索拉非尼比較的臨床 研 究 卻 都 出 人 意 料 地 失 敗 了 ， 兩 組的生存期沒有差異!

關於索拉非尼治療肝細胞癌失敗後的二線全身治療的臨床研究亦未見理 想 結 果 ， Brivanib、依 維 莫 司(Everolimus)、 Ramicurumab 的研究均已告失敗。目前聚乙二醇化精氨酸脫亞胺 酶 (ADI-PEG20) 、 卡 博 替 尼(Cabozantinib)、 Tivantinib 的研究正在進行中， 尚待試驗結果的公布。

肝細胞癌係統化療顯露曙光

肝癌的化療一直都在臨床中應用， 但總體治療效果都不理想， 研究進展也不大， 單藥治療有效率通常不高於 20%， 且毒副作用大， 可重複性差。因此， 化療一直沒有被公認為 HCC 的有效係統性治療手段。化療在臨床上的應用大多數是在肝動脈栓塞化療中， 通過聯合栓塞劑對中晚期肝癌進行局部治療而不是全身性治療。HCC 化 療 效 果 差 的 一 個 主 要 原 因 是 大 多 數HCC 都是在肝炎病毒感染基礎上發生發展的，這就不可避免地出現 HCC 患者同時患有慢性肝炎和肝硬化， 而伴發的肝炎肝硬化嚴重限製了化療藥物的應用。現已經證實化療藥物不但會激活乙型肝炎病毒(HBV)病毒， 還會損害患者的肝功能， 加重肝炎肝硬化， 導致化療患者無法獲得生存效益。

目前， 經過多年不懈的努力， HCC 的化療終於見到轉機， 由秦叔逵教授教授主持的 EACH研究結果證實， 與傳統化療藥物多柔比星相比，以 新 一 代 化 療 藥 物 奧 沙 利 鉑 為 重 要 組 成 的FOLFOX4 方案在整體反應率(ORR)、 疾病控製率(DCR)、 無進展生存(PFS)、 總生存(OS)方麵均具有統計學意義， 且安全性可靠。該化療方案的首次提出和治療效果的確定， 改變了醫生對肝癌化療的傳統認識， 為中國、 亞太乃至世界其他地區進一步探索肝癌化療提供了寶貴的循證醫學數據。

EACH 研究是一項大型、 開放、 隨機對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗， 也是肝癌係統化療領域全球範圍內入組病例最多的國際多中心隨機對照研究。研究結果顯示， FOLFOX4 組和多柔比 星 組 患 者 的 中 位 OS 期 分 別 為 6.47 個 月 和4.90 個月(P=0.04)， 中位 PFS 期分別為 2.93 個月和 1.77 個 月(P=0.001)，有 效 率(RR)分 別 為8.70%和 2.76%(P=0.0142)， DCR 分別為 53.26%和 32.62%(P<0.0001)。FOLFOX4 方 案 的 耐 受性和安全性較好， 雖然中性粒細胞減少症發生率和手足麻木發生率略高於多柔比星組， 但患者的嚴重不良反應發生率與多柔比星組並無差異。這項研究結果意味著， 隨著新一代高效低毒化療藥物的出現， 肝癌係統化療領域將呈現新的轉機， 其與分子靶向藥物、 外科、 介入等治療方法的聯合治療將是未來的發展方向。

新靶點與免疫靶點藥物迎來希望

複旦大學附屬中山醫院樊嘉教授的團隊報告了 MET 基因在肝細胞癌中的表達情況， 指出MET 是一個有前景的 HCC 治療靶點。秦叔逵教授則報告了高選擇性 C-Met 抑製劑 Tepotinib在 亞 洲 中 晚 期 肝 細 胞 癌 的 Ⅰb 期 治 療 研 究 結果。在中晚期肝細胞癌中， C-Met 擴增和高表達意味著腫瘤侵性強， 患者預後不良。秦教授的研究對患者的納入條件為： 巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLCC)， 肝功能 ClassA 級、 美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分 0~2 分。患者接受開放性、 單臂、 3+3 劑量調整治療。確定了患者可耐受劑量為每天 500 mg， 有一例患者得到部分緩解(PR)效果。

秦叔逵教授還介紹了另一項Ⅱ期研究， 關於 Tepotinib 作為一線藥物與索拉非尼進行療效對照的研究， 研究將在中國、 中國台灣、 韓國等亞洲國家和地區的 30 多個醫院進行， 所有入選病 例 必 須 是 檢 測 有 C-Met 表 達 陽 性 HCC 的 患者。這 140 例患者將隨機分為 Tepotinib 一線治療或索拉非尼口服治療。主要研究終點是腫瘤進展時間(TTP)， 次要研究終點是藥物的耐受性和安全性、 以及治療效果。

在2015年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會中， 免疫靶點藥物成為熱點， 施貴寶公司宣布了 CA209-040 試驗的中期分析結果， 這是一項對於既往有過治療的 HCC 或晚期肝癌患者使用 Nivolumab 的 安 全 性 評 價 研 究 ，也 是 關 於Nivolumab 抗腫瘤活性的劑量探索試驗， 目前初步結果令人鼓舞。

肝癌介入治療進展

肝動脈栓塞化療(TACE)是中晚期 HCC 的主要治療手段， 台灣長庚紀念醫院鄭汝汾教授報告了 “肝癌的介入治療進展”， 指出隨著近年來影像技術和材料科學的進步， 新型栓塞材料如藥物洗脫微球(DEB)、 放射性微球的湧現， 推動 著 介 入 治 療 的 進 步 。 相 比 傳 統 的 碘 油TACE， DEB-TACE 可提高藥代動力學。臨床試驗證實， 應用多柔比星洗脫微球 DEB-TACE， 可有效降低藥物的全身係統毒性， 使經肝動脈栓塞治療 HCC 安全有效。

解讀專家共識

中 山 大 學 腫 瘤 防 治 中 心 陳 敏 山 教 授 對 由廣東省抗癌協會肝癌專業委員會和廣東省醫學會肝膽胰外科學分會共同完成的《肝細胞肝癌合並門靜脈癌栓多學科綜合治療——廣東專家共識》進行了解讀， 這是廣東省抗癌協會肝癌專業委員會繼《肝癌多學科綜合治療團隊建立與聯合治療策略——廣東專家共識》發表後的第二個肝癌方麵的廣東專家共識。陳敏山 教 授 認 為 ， 門 靜 脈 癌 栓(PVTT)是 HCC 最 強的不良預後因素。門靜脈癌栓的出現意味著患者無論接受手術切除還是進行其他治療， 都很可能在短期時間內出現癌細胞的肝內擴散和(或)遠處轉移; 癌栓也會使門靜脈壓力增高而易引起致命性的消化道出血， 以及門脈係統淤血導致的腹水、 黃疸、 肝性腦病和肝功能衰竭等。因此國外大部分肝癌診治指南均將門靜脈癌栓視為肝移植、 肝切除、 消融、 TACE 等治療的禁忌證。

對合並門靜脈癌栓 HCC 患者的治療， 在不同指南中存在很大的爭議。正如肝癌多學科聯合治療廣東專家共識中提出的， 肝癌的治療極其複雜， 遠遠比其他腫瘤存在更多的困難需要解決。首先， 由於大多數 HCC 均合並不同程度的肝炎、 肝硬化， 因此肝癌患者往往是 “一人三病”， 使得醫生在治療肝癌過程中既要殺滅腫瘤 ， 也 要 關 注 肝 功 能 的 保 護 和 進 行 抗 病 毒 治療。其次， 影響肝癌預後的因素眾多， 治療手段多樣化， 更是使得肝癌的臨床分期和治療指南難以合理有效地製訂和推廣施行。因此， 對合 並 門 靜 脈 癌 栓 的 HCC 患 者 ， 在 治 療 中 需 要考慮的相關因素更為複雜。在這種情況下， 在肝癌多學科協作(MDT)團隊體製下， 充分考慮個體因素的肝癌規範化個體化治療顯得尤為重要。

MDT 團隊在考慮合並門靜脈癌栓 HCC 患者的治療方案過程中， 需要綜合評價的因素包括： 患者的臨床分期、 原發腫瘤、 癌栓部位及範圍、 肝功能分級、 體力狀態評分， 以及患者有無其他基礎疾病等。然後， 治療須充分利用不同治療手段， 合理聯合手術切除、 局部消融、 栓塞化療、 放射治療和係統治療等多種抗癌方法，製訂出符合患者實際病情的個體化治療方案;在治療過程中， 也須不斷觀察治療反應和疾病進展， 及時預防可能發生的不良反應; 由於我國肝癌的臨床診治在病因、 臨床表現、 腫瘤生物學行為、 醫療體製等方麵， 與歐美國家存在明 顯 的 差 異 ， 因 此 不 能 盲 目 照 搬 歐 美 肝 癌 指南， 而應努力探索適合我國國情及肝癌臨床診治現狀的規範化和個體化診療方案， 通過設計並開展針對門靜脈癌栓治療的臨床隨機對照研究， 為進一步改善這部分患者的治療提供高級別的循證醫學證據。

陳敏山教授最後指出， 近十年 HCC 治療在手術切除、 局部消融、 放療和栓塞化療這些方麵有了很大的進步， 但 HCC 的總體治療效果仍然難以讓人滿意， 這與缺乏高效低毒的 HCC 係統性治療藥物有關， 研究開發有效的新藥是當前肝癌治療的當務之急。