範雲 教授

我國食管癌流行病學現狀

到目前為止， 食管癌仍然是困擾國人健康的難題之一。據 2014 年中國腫瘤年報數據(待發表)： 2011 年我國新發食管癌病例數 33339 例， 發病率 22.87/10萬， 排在惡性腫瘤發病率的第 6 位; 死亡病例數 25282 例， 死亡率 17.35/10 萬， 排在惡性腫瘤死亡率的第 4 位。原預計，隨著社會經濟的發展和居民營養狀況的改善， 食管癌的發病率會自然下降， 但事實上， 由於吸煙、 飲酒和環境汙染等新的危險因素增加， 我國食管癌的發病率下降非常緩慢。食管癌的發病率隨區域不同有很大差異， 高發區與低發區的發病率相差近 60 倍。從世界範圍看， 高發區主要有亞洲、 南非、 東非及法國的北部。從國內看， 一定地域內的絕對高發與周邊地區的相對低發形成鮮明對照， 如在太行山脈附近的省份食管癌就明顯高發。所以， 食管癌的預防及早診、 早治仍須加強; 區域高發為食管癌的預防及早診提供了一定的便利條件。

東西方食管癌的差異

我國食管癌的診治規範主要參照國外的一些指南， 如美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南等。現實情況是東西方食管癌無論是病因、 發病部位、 病理類型乃至分子基因特征均存在明顯差異。在美國， 食管腺癌發病率迅速攀升， 30 年來升高 600%， 鱗癌發病率在下降， 目前食管腺癌占比>2/3; 病變部位主要位於食管下 1/3 段， 常累及胃-食管交界部， 所以西方國家食管癌的研究重點向食管腺癌傾斜。在中國， 據最新統計， 食管鱗癌發病率仍占據絕對多數， 達 89.0%，腺 癌 僅 占 8.5%; 發 病 部 位 以 中 段 食 管癌為主(占 49.8%)。之所以要強調食管鱗癌及腺癌之間的差異， 是因為這兩者之間存在病因、 分子特征、 治療方式、 對治療的反應性及疾病轉歸等方麵均有差異， 所以 2014 年起 NCCN 指南做了較大修改， 在治療上將食管腺癌與鱗癌進行分而論之。

食管癌的發病因素很多， 鱗狀細胞癌與腺癌的危險因素存在諸多差異。鱗狀細胞癌主要與過度吸煙、 飲酒密切相關， 也與食管損傷(如電離輻射)、 人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染、 食管解剖異常以及罹患與本病有相似危險的其他疾病，如頭頸癌等有關。而食管腺癌的發病危險因素主要有 Barrett 食管、 慢性胃食管反流綜合征、 肥胖、 較為優越的社會經濟條件以及吸煙等。與會專家認為， 由於東西方食管癌存在較大差異， 應該鼓勵國內學者多開展針對中國食管癌的基礎研究及大規模的臨床研究， 以獲得我們自己的數據， 更好地指導臨床實踐; 對於其他國家的研究結果及治療指南可以借鑒， 但切忌盲目地生搬硬套。

局部晚期食管癌的新輔助放化療

局部晚期食管癌需要進行以手術為主的綜合治療， 目前主要推薦的治療模式是新輔助放化療加手術治療， 尤其是食 管 鱗 癌 患 者 。 其 主 要 依 據 來 自 兩 個 方 麵 。2011 年 Sjoquist 等薈萃分析了新輔助放化療及新輔助化療與單純手術的隨機對照研究。分析共納入 24 項隨機對照研究， 總共 4188 例患者; 新輔助放化療組與單純手術相比， 總生存(OS)的風險比(HR)為 0.78(P<0.0001)， 意味著接受新輔助放化療的患者較之單純手術減少了 22%的死亡風險， 鱗癌(HR=0.8， P=0.004)與腺癌患者(HR=0.75， P=0.02)均有統計學意義， 統計結果肯定了新輔助放化療的價值。具有裏程碑意義的單項研究是 2012 年發表的 CROSS 研究， 該研究今年 8 月在《柳葉刀·腫瘤學》(Lancet Oncol)上更新了其長期隨訪的結果。該項多中心、 隨機對照研究將 368 例Ⅱ~Ⅲ期食管癌患者隨機分為單純手術組和新輔助放化療+手術組， 新輔助放化療組患者在手術前先接受為期 5 周的卡鉑+紫杉醇化療(周療)及同步放療; 結果表明新輔助放化療組患者有 92%的患者可以達到完全(R0)切除， 但手術組僅 69%(P<0.001); 新輔助放化療使 29%的患者達到病理完全緩解(pCR)， 中位生存時間長達 48.6 個月， 而手術組僅 24 個月(HR=0.657; P=0.003); 84 個月的長隨訪結果顯示， 新輔助放化療組的生存優勢基本保持， 這項研究基本奠定了新輔助放化療在局部晚期食管癌綜合治療中的地位。

會上， 傅劍華教授與大家分享了一項他們團隊的臨床研究， 初步結果亦顯示綜合治療與單一手術相比， 能明顯提高局部晚期食管癌患者的生存率。無疑， 對於一個局部晚期食管癌患者來說， 綜合治療是必需的。但國內的現狀是， 開展係統的、 規範的新輔助治療的單位仍較少， 而較多的患者是被動地接受術後輔助治療。為此， 傅教授呼籲我們要做的是進行多學科之間的良性互動， 開展更好的配合。因此， 各大型醫院， 尤其是腫瘤專科醫院應該建立規範的食管癌的多學科協作(MDT)團隊， 通過合理的綜合治療提高局部晚期食管癌治療的療效， 使我們的患者受益。

探討局部晚期食管癌的最佳綜合治療模式

綜合治療對局部晚期食管癌的必要性毋庸置疑， 但什麼是最好的模式卻仍在探索之中。手術後的輔助放療、 化療及輔助放化療由於其數據上 不 夠 充 分 未 能 得 到 NCCN 等 指 南 的 治 療 推薦。新輔助化療的地位也還未完全確定。英國醫學研究協會(MRC)開展的 OEO2 研究入組了802 例食管癌患者， 其中腺癌約占 66%。將患者隨機分為新輔助化療組和單純手術組， 結果新輔助化療組 2 年生存率明顯提高(43%和 34%， P=0.004)， 且沒有增加術後並發症。MAGIC 研究將503 例胃和食管腺癌的患者隨機分為新輔助化療 組 和 單 純 手 術 組 ， 兩 組 手 術 切 除 率 分 別 為79.3%和 70.3%(P=0.03)， 亞組分析提示新輔助化 療 可 提 高 生 存 率 。 Sjoquist 發 表 的 薈 萃(Meta)分析也提示新輔助化療與單純手術相比能明顯改善腺癌患者生存(HR=0.84， P=0.01)。綜上所述， 對食管腺癌患者， 新輔助化療可改善生存， NCCN 等指南亦進行了相應治療推薦。但問題是新輔助化療是否適合鱗癌患者呢?日本食管癌的發病特色與我國相似， 他們開展了一項針對食管鱗癌的新輔助治療的Ⅲ期隨機對照研究(JCOG 9907 研究)， 采用術前兩個療程新輔助化療[順鉑(DDP)+5-氟尿嘧啶(5-FU) ]+手術對比單純手術， 結果顯示新輔助化療提高了患者的 5 年無病生存(DFS)率。日本的治療指南亦推薦對食管鱗癌的患者使用新輔助化療。以往有關新輔助化療的研究基本采用 5-FU 聯合順鉑;如果有一個緩解率相對比較高的化療方案， 新輔助化療對鱗癌患者是否會更有前景?浙江省腫瘤醫院的繆璐璐醫生在會上彙報了他們開展的一項針對初治Ⅱ~Ⅲ期食管鱗癌的單臂新輔助化療的Ⅱ期臨床研究， 白蛋白紫杉醇+順鉑新輔助化療 2 個療程後行食管癌根治術， 術後再行該方案化療 2 周期， 術後是否放療由放療科醫生會診決定。結果全組患者 pCR 率 13.3%， pCR+ pnCR(接近 PCR)20.0%， R0 切除率達 100%，降期率 63.3%。中位隨訪時間為 38.2 個月， 3 年OS 率為 53.3%， 3 年 DFS 為 46.7%。這項研究的結果提示白蛋白紫杉醇+DDP 在局部晚期食管鱗癌的新輔助治療中有一定價值， 值得進一步開展隨機對照研究。

晚期食管癌的化療

晚期食管癌的治療效果差異度較大， 張曉東教授根據自己的研究結果及臨床經驗提出對晚期食管癌應進行分級治療。傳統的食管癌臨床病理(TNM)分期存在一定的局限性， 特別是對晚期食管癌， 沒有融進腫瘤生物學特性， 不能很好地反映患者的個體化差異。張教授總結出一些晚期食管癌的多因素分級指標， 包括臨床、病理及基因指標。臨床指標主要有： 性別， 年齡， 體力狀況評分， 術後距轉移複發時間， 轉移病灶部位， 轉移病灶數目， 既往輔助放化療， 貧血、白蛋白降低、 體重下降。病理指標包括： ①分型和分級; ②Ki-67。基因指標包括： ①表皮生長因子受體(EGFR)， ②血管內皮生長因子(VEGF)。根據以上分級標準， 將患者進行統計學分析提示： ①女性患者的生存明顯好於男性; ②體重下降>5 kg， 與體重未下降或<5 kg 比較， 生存有顯著差異; ③按腫瘤累及部位和範圍分組分析， 結果提示僅食管、 縱隔、 鎖骨上及胃周淋巴結轉移， 不超過2個放療野， 仍有根治性放療的可能， 生存獲益明顯; 而廣泛腹腔淋巴結和內髒轉移者多無根治性放療的可能， 預後差。總的來說， 晚期食管癌多因素分級治療有助於臨床醫生充分考慮多方麵的因素， 製訂合理的個體化治療方案。

食管癌的靶向治療

黃鏡教授在會上介紹了食管癌的靶向治療進展。食管癌的靶向治療已逐漸成為新的研究熱點， 治療主要涉及食管胃交接部癌和遠端食管腺癌， 尚未有大型的專門針對食管鱗癌的靶向治療的相關研究。目前食管及食管胃交接部癌靶向治療的研究主要集中在 EGFR、 人表皮生長因子受體 2(HER2)、 MET、 VEGF、 VEGFR 等幾個靶 點 。 從 現 有 的 大 型 隨 機 研 究 結 果 來 看 ， 抗EGFR 單克隆抗體在局部晚期食管癌的治療中未見治療前景; 不推薦對有新輔助放化療適應證的食管癌患者加入西妥昔單抗治療。食管癌患者有 50%~70%的 EGFR 過表達， 但很少有 EGFR突變， EGFR 酪氨酸激酶抑製劑及其他抗 EGFR治療在食管癌中的療效需要進一步的大樣本、 多中心、 隨機的臨床研究來證實。另外， 以 VEGF為靶點藥物治療食管癌的臨床研究剛剛開始， 目前尚沒有足夠的數據支持貝伐珠單抗可用於治療食管癌。但作用於 VEGFR2 的單克隆抗體雷莫蘆單抗(ramucirumab)在晚期胃食管交界腺癌的二線治療中卻獲得了成功， 目前， 雷莫蘆單抗已被美國食品與藥物管理局(FDA)批準用於化療失敗的晚期胃癌、 食管胃交界部腺癌的治療，但在食管鱗癌中的應用價值尚未可知。總之， 食管癌的靶向治療研究仍處於起步階段。

如何將食管癌基礎研究與臨床相結合

淩誌強教授在報告中指出食管癌治療目前已處於平台期， 盡管手術和放化療方案已有相當大的進步， 綜合治療也提高了患者生存率， 但總體療效仍差強人意。EGFR 家族基因在食管癌中主要以擴增為主， 而不是突變。因此 EGFR 靶向藥物對食管癌的治療效果不如非小細胞肺癌(NSCLC)。西方國家主要以食管腺癌高發， 而中國則 90%為食管鱗癌。因此， 西方國家對食管癌研究的靶向藥物並不完全適用於亞洲國家， 尤其是中國。由於腺癌與鱗癌的病因學不同， 驅動基因不同， 下遊的基因組改變不同， 引起的臨床表型不同， 因此二者的靶向治療也應該是各異的。找出腺癌與鱗癌各自的驅動基因， 針對驅動基因及下遊異常基因設計靶向藥物， 對推動食管癌精準治療有重要意義。下一代測序是實現精準治療的有力手段。我國在食管癌研究仍處於基礎階段， 近些年全基因組測序的大力發展， 我國科學家在食管癌分子遺傳學的研究中取得較大的成果。

詹啟敏教授在 2014 年《自然》(Nature)雜誌中發表了通過 WGS， WES， CGH 芯片篩選出食管鱗癌與對照組間的 8 個腫瘤相關基因突變， 其中ADAM29 和 FAM135B 是兩個最新發現的與食管癌相關基因。FAM135B 與食管鱗癌較差的預後顯著相關。通過 CGH 芯片及突變分析， 發現食管鱗癌與頭頸鱗癌有較高的相似性， MAPK 通路的激活在食管鱗癌和頭頸鱗癌中是共同事件; 而食管鱗癌與食管腺癌和肺鱗癌則顯示出明顯的差異。基於食管鱗癌與頭頸鱗癌的基因組改變的相似性， 可以提出假設， 在這兩種腫瘤的治療上是否可以相互借鑒。

除了全基因組測序及外顯子測序對體細胞突變的深入研究， 我國林東昕院士團隊對食管癌種係變異， 全基因組關聯研究作出重要貢獻。從2011 年 至 2015 年 ，通 過 全 基 因 組 關 聯 分 析(GWAS)對大樣本的分析驗證， 發現了多個與食管癌發生、 與環境風險因素(吸煙飲酒)、 生存預後 、地 理 位 置 相 關 的 易 感 位 點 及 易 感 基 因 。SLC39A6 的 rs1050631 和 rs7242481 與食管癌的預後生存顯著相關， 有望成為潛在的治療靶點。

結語

食管癌是比較有中國特色的一種惡性腫瘤，發病率及死亡率居高不下， 東西方差異明顯。目前的主要臨床工作是開展規範治療， 尤其對局部晚期的食管癌， 在本單位建立一支比較正規的食管癌 MDT 團隊是切實、 可行的方法。對於局部晚期食管鱗癌的最佳治療模式探討， 需要基於中國人群， 開展大型的Ⅲ期隨機對照研究。將基礎研究與臨床實踐進行有機結合， 將推動我國食管癌預防、 治療事業的發展。