當人們初次接觸這一數據時，往往第一反應是驚訝。目前兒童顱腦腫瘤被忽視，在很大程度上與小兒神經外科學科發展相對滯後有關。由成人神經外科醫生兼治療的兒童患者常被歸到綜合性醫院的神經外科患者中，而由兒童醫院小兒外科醫生或小兒神經外科醫生治療的患者的情況則常常是腦先天性疾病多於腦腫瘤。這兩種因素的存在使得兒童腦腫瘤的發病率未能引起大家的足夠注意。兒童顱腦腫瘤不是成人的“縮影”，兒童顱腦腫瘤從流行病學、好發類型、部位、腫瘤來源、診斷、治療和預後上，均與成人存在明顯差異。我們呼籲加強對兒童顱腦腫瘤的關注。
■典型病例
患兒，女，7歲，體型偏瘦小，看上去隻像四五歲。身高1.1米左右，體重隻有13公斤。據家長介紹，今年6月中旬，患兒走路出現了異常表現，有時走路好像踩在棉花上，有時走路步子會越來越快，自己無法控製向前衝，直至摔倒在地。父母開始沒有在意，以為孩子太虛弱了，便給孩子加強營養，可是沒多久，患兒情況越來越嚴重，吃飯沒有食欲，乏力，雙眼也突出，視力迅速下降。於是，父母帶著患兒到浙江當地醫院就診。大腦磁共振成像(MRI)資料顯示出大腦中有一個10cm大小的腦腫瘤，合並腦積水，且腫瘤位置很深，周圍腦組織都是重要功能區，手術風險非常大，殘疾和死亡風險極高，醫院當即表示這樣的手術難以完成，建議放棄。後來家長又帶著患兒相繼到浙江及上海的大醫院就診，結果“如出一轍”。
我們接診這例患兒之後，通過手術將腦腫瘤進行了完全切除，術後病理最終結果顯示患兒腫瘤為良性膠質瘤。
兒童顱腦腫瘤的流行病學、部位及組織學特點
流行病學數據
兒童顱腦腫瘤的發病率較高，人群發病率為2～5例/10萬人-年，占全年齡組顱腦腫瘤的5%～20%。隨著影像技術在基層的普及，尤其是MRI技術得到普及，越來越多的兒童顱腦腫瘤被發現，甚至，不少在母親孕期即被發現，故發病率實際較這些數據要高。但是，目前缺乏這方麵的準確流行病學資料。15歲以下的腦瘤占全身各類腫瘤的40%～50%，遠遠高於成人腦瘤的發病率。
兒童時期各年齡段均可發病，不同類型腫瘤有其好發年齡，年齡最小的為胎兒，多數好發於10歲以前。一般高發年齡為5～8歲，此年齡段之前隨年齡的增加而發病率增高，此年齡段之後隨年齡的增加而發病率減少。嬰幼兒期發病率不足兒童腦瘤總數的10%。
此外，腫瘤類型與年齡也有關。如1歲以內，以側腦室和第三腦室腫瘤多見;學齡期則以中線和後顱窩腫瘤多見，如顱咽管瘤，鬆果體區腫瘤和髓母細胞瘤等。其中，毛細胞型星形細胞瘤為3歲以上兒童最常見的腦腫瘤，其年齡修正後發病率為0.8例/10萬兒童-年，約2/3的毛細胞型星形細胞瘤發生於小腦。而多形性膠質母細胞瘤在兒童中的發生率較間變性星形細胞瘤高出1.5倍，但其在兒童中的發生率比成人低100倍。由於不常發生，對於兒童，間變性星形細胞瘤和膠質母細胞瘤通常被概括為“高級別”膠質瘤，有時無法形成具體的數據分析。
從性別上來說，男孩的兒童顱腦腫瘤發生率稍高於女孩，如男性在鬆果體區腫瘤生殖細胞瘤中占絕對優勢。而髓母細胞瘤、室管膜瘤和小腦星形細胞瘤發生率也是男性高於女性。女性隻有少數腫瘤占優勢，如鞍上生殖細胞瘤。
部位特點
成人腦瘤有70%～75%發生在幕上，而兒童腫瘤則有50%～60%發生在幕下。但是，也有的單位因專長於某一疾病，而出現統計數據與上述文獻中數據不同，如一些單位專長是顱咽管瘤、第三腦室腫瘤，致幕上腫瘤發現率反而高於幕下。
兒童幕上腫瘤多在中線(第三腦室、鞍區)及大腦半球;而幕下腫瘤多在第四腦室、小腦蚓部及小腦半球。此外，腦幹膠質瘤90%發生於兒童，且發病率較高，其中超過90%因呈彌漫性生長而不宜手術，常常在門診確診後直接轉去接受放療。這部分患者未被統計在內，因此腦幹腫瘤的發病率遠不符合實際。
不過，隨著規範化治療的進展、接受手術的患兒越來越多，明確病理診斷的病例數近年來已明顯增加。不過，成人發病率較高的橋腦小腦角腫瘤在兒童中極為少見。
組織學類型特征
兒童顱腦腫瘤組織學類型與成人有明顯不同。腦膜瘤在成人中占20%，在兒童中占1%～1.2%。垂體瘤在成人中占10%～15%，在兒童中僅占0.8%，極少見。但近年來因MRI的普及，一些早熟兒童接受MRI檢查時，常有影像醫生因垂體異常信號而診斷垂體瘤，這顯然是不嚴肅的，也給家屬及兒童帶來極大心理壓力。筆者幾乎每次門診都會遇到。神經鞘瘤在成人中占8%，在兒童中占0.4%～0.6%，常並發於神經纖維瘤。髓母細胞瘤在成人中發病率僅為2%，但兒童中占明顯優勢，與其他胚胎性腫瘤共約占兒童腫瘤的25.7%。膠質瘤占全年齡組腦腫瘤的40%～45%，而在小兒中約占腦腫瘤的56.4%，有的報道甚至高達70%～80%。兒童顱咽管瘤和鬆果體瘤發病率分別為4%和1.35%，但這些腫瘤在成人中發病率較低。成年腦腫瘤發生率每年增長1%～2%，但在兒童中未見報道。此外，兒童顱腦腫瘤發病與人種也有關。北美小腦星形細胞瘤和髓母細胞瘤多見，我國和日本生殖細胞瘤和顱咽管瘤多見，白種人髓母細胞瘤比例明顯高於黑種人。
兒童顱腦腫瘤的病因、分子生物學特點
可能的病因
目前，兒童顱內腫瘤的病因並不十分清楚。①有些與胚胎殘餘組織的異位發育有直接關係，如顱咽管瘤、皮樣囊腫等;②有些與遺傳因素有關，如神經纖維瘤;③有些與成人類似，如基因突變、癌基因和抑癌基因的異常表達與腦腫瘤的發生有關;④另外還有一些則與化學物質的致癌作用、致癌病毒如乳頭狀瘤病毒的致癌性有關;⑤有的是在兒童接受某些治療後誘發了另一種腫瘤的發生。不過，具體到某種兒童顱內腫瘤發生的確切原因，目前尚不能確定。盡管某些遺傳性癌症綜合征賦予了兒童顱腦腫瘤一定的遺傳易感性，但是兒童顱腦腫瘤的發生發展也遵循了較為普遍的腫瘤發病觀點――腫瘤是多種遺傳因素的累積共同作用的結果，癌基因的活化與抑癌基因的失活是其重要因素。
分子生物學特點●腦膠質瘤
盡管兒童顱腦腫瘤的分子生物學研究遠不如成人腫瘤那麼深入，但是，廣大研究者們對兒童腦膠質瘤的分子生物學研究還是開展了大量的探索工作。
毛細胞型星形細胞瘤發生發展的遺傳易感性
毛細胞型星形細胞瘤的發生、發展具有某些遺傳易感性，約15%的常染色體顯性遺傳性神經纖維瘤病1型(NF1)患者易發生毛細胞型星形細胞瘤，特別是視神經和視交叉的毛細胞型星形細胞瘤，以及彌漫性星形細胞瘤。相反，多達1/3的視束毛細胞型星形細胞瘤患兒患有NF1。
MAPK
有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號也出現在幾乎所有散發的毛細胞型星形細胞瘤中。
BRAF
在迄今為止發現的毛細胞型星形細胞瘤最頻繁的基因事件中，可以確認BRAF是兒童毛細胞型星形細胞瘤發病過程中重要的致癌基因。
MGMT
彌漫性星形細胞瘤在兒童中的發生率較毛細胞型星形細胞瘤低6～7倍，彌漫性星形細胞瘤惡性進展僅在約10%的兒童中被觀察到，而在成年人這一概率為60%～70%。
O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)後天沉默的發生率，是成人彌漫性星形細胞瘤中的另一常見事件，目前尚不能確定在兒童腦膠質瘤患者中也發揮作用。
p53
p53基因突變是健康成人低級別星形細胞瘤中最常見的基因改變，但在兒童中卻並非如此。
p53蛋白的變異和無功能蓄積是唯一常見的、在兒童和成人膠質瘤中發生頻率相同的變異。
在患兒中，p53基因高表達與低生存率顯著相關。相對於高級別星形細胞瘤來說，p53突變幾乎很少發生在低級別星形細胞腫瘤中。
小兒膠質母細胞瘤雖然在組織學上與成人膠質母細胞瘤難以區分，但是其分子學特征與成人有很大不同。
p53突變在成人的繼發性膠質母細胞瘤中是一個標誌性的分子生物學事件，而在兒童中卻是常發生在原發膠質母細胞瘤中。
p16與Rb途徑失活在成人膠質母細胞瘤中，約有85%的腫瘤有p16基因變異，從而在功能上使Rb途徑失活。相對而言，我們隻有在不到25%的小兒膠質瘤中觀察到了Rb腫瘤抑製途徑的失活。
微衛星不穩定性
對成人而言，高級別膠質瘤中微衛星不穩定性出現普遍缺失。而對於兒童來說，大約25%的間變性星形細胞瘤顯示微衛星不穩定表型，這將導致不同DNA錯配修複基因的突變。
EGFR
表皮生長因子受體(EGFR)基因的異常擴增是成人膠質瘤中最常見的基因改變，其中包括成人原發性膠質母細胞瘤，但是其在兒童腫瘤中卻較少見(<10%)。不過，EGFR免疫反應增強可見於80%的兒童腫瘤，提示了這種基因活化的不同機製。
PTEN
同樣，在成人原發性膠質母細胞瘤中可出現PTEN抑癌基因在10q23位點上的高頻突變，但在兒童膠質母細胞瘤中卻很少有這樣的突變。雖然多達80%的兒童膠質母細胞瘤的10q23位點上出現亨利氏袢，但是純合子缺失隻出現在少數病例中(約8%)。如果發現有PTEN基因突變，則預示著兒童腫瘤患者不良的預後。
其他
近來，我們通過比較膠質母細胞瘤mRNA表達譜在兒童和成人中的差異發現，兒童膠質母細胞瘤細胞可分兩組亞群：一組與MAPK和AKT通路的活化有關，患者預後很差;而另一組MAPK和AKT信號未激活，患者預後較好。而且，後者與成人膠質母細胞瘤存活期較長患者的基因組指紋特征並不同。在同一項研究中，YBX1過表達特異性出現於兒童膠質母細胞瘤，這預示這些腫瘤中EGFR過表達的一個新的機製。
分子生物學特點●其他
兒童室管膜瘤通常局限於第四腦室，而脊髓室管膜瘤在兒童中少見[2型神經纖維瘤病(NF2)患者除外]。發病高峰在4歲以下年齡組(5.2例/100萬人)，男性通常為女性的兩倍。
NF2患者一般發生脊髓室管膜瘤，而彌漫性星形細胞瘤與毛細胞型星形細胞瘤則較少見。約5%的NF2與脊髓室管膜瘤發生有關，已有報告顯示染色體不穩定在年輕患者室管膜瘤的發生中是獨立事件。
隨著比較基因組雜交(CGH)辨析度的提高，有研究發現93%小兒室管膜瘤DNA拷貝數異常，在同一研究中也發現1q染色體的獲得和EGFR的過表達可作為患者不良預後的新的分子標誌物。
此外，人端粒酶逆轉錄酶(hTERT)蛋白表達增加與不良預後有關。最近，在6q25.3位點上被確認出室管膜瘤的一個潛在的、可提示良好預後的指標，其中大部分發生在兒童。
遺憾的是，常規分子診斷尚未在小兒神經病理學中建立。不過，一些分子生物學指標的檢測應該在小兒神經病理學中獲得重視。此外，近年來隨著分子病理學的進步，可以實現對兒童髓母細胞瘤進行新的分型。
■影像學資料分享
1患兒，男，11歲，主訴：頭暈4月餘，加重伴行走不穩1月。診斷：腦幹膠質瘤，術後病理提示為膠質母細胞瘤。術後患者神誌清楚，言語流利，左額紋、鼻唇溝變淺，左咽反射減退，右側肢體肌力4級。目前接受放療及化療。
2患兒，男，12歲，主訴：視路膠質瘤術後2年餘，10天前突發意識障礙1次。診斷：視路複發星形細胞瘤伴卒中。術後患者神誌清楚，言語流利，左眼光感，右眼視力0.6，瞳孔左:右為2mm:5mm，左光反射消失。
兒童顱腦腫瘤的早期診斷與臨床特點
早期診斷
兒童顱腦腫瘤早期診斷較成人難，與下列因素有關：小兒不能或不會正確表達不適;腦瘤使顱內壓增高常通過頭顱增大來代償，與顱縫或前囟未閉易混淆，使症狀出現較遲，常無法引起家屬注意;即使就診，常因患兒哭鬧使陽性體征難以被發現;醫生判斷也較困難;此外，兒童神經內外科在我國仍不普及，兒童腦瘤患者分散在各醫院兒科就診，這些醫院多缺乏對兒童腦瘤特殊性的認識，故早期診斷比較困難。臨床上被誤診情況“五花八門”，其中最常見是胃腸道疾病。近十年來隨著小兒神經外科的發展，無創性檢查如CT、磁共振成像(MRI)等檢查設備的普及，小兒腦瘤誤診機會已大為減少。
臨床特點
好發部位兒童顱內腫瘤好發於中線及後顱窩，另一特點是腫瘤巨大(上圖)。兒童顱內腫瘤與成人一樣，可分為一般症狀(顱內壓增高所致)和局限性定位體征(腫瘤對腦組織局部壓迫和破壞所致)兩類。但是，兒童腫瘤常位於中線及後顱窩，早期阻塞腦脊液循環通路，加上後顱窩容積小，故早期易產生頭痛、嘔吐等症狀。另一方麵，成人顱骨已骨性愈合，故顱內壓增高很少有顱縫裂開，而小兒顱骨多為纖維性愈合，顱內壓增高顱縫可裂開而使頭顱增大來代償，所以腫瘤體積十分巨大時才引起明顯顱內壓增高症狀，故與成人腦瘤表現有不少差異。
嘔吐嘔吐是兒童顱內腫瘤最常見表現，多在清晨發生，隨著病情進展可發生於任何時間，呈間歇性和反複發作。小兒多表現為噴射性嘔吐，約10%～12%嘔吐先於頭痛，即顱壓不高但反複嘔吐，這是因腫物生長在第四腦室底部的嘔吐中樞。部分患兒常伴腹痛，因此在兒科以胃腸道疾病就診的不在少數，尤其是在基層。
頭痛一般來說，大齡兒童可主訴頭痛，嬰幼兒對頭痛說不清楚，可表現為煩躁不安，通過雙手不斷叩擊頭部或抓自己的頭發和哭鬧等方式來表達。
視力減退視力減退在兒童腦瘤中較常見，但易被忽視，學齡期兒童多因看不清黑板字跡而座位前移才被教師發現，更小患兒在看不清玩具時才引起家屬注意。正因為這一特點，兒童顱腦腫瘤常繼發嚴重視神經萎縮，就診時視力已很差，術後盡管顱壓高已解除，但術後僅有少數患兒可改善，多數會惡化甚至失明，這一點明顯有別於成人。
顱內壓增高顱內壓增高嚴重者也可會出現頭皮靜脈擴張。如果顱腦腫瘤在凸麵，較表淺且為良性而生長緩慢者，病變部位顱骨可局限性隆起。由於小兒顱腦腫瘤在後顱窩多見，腫瘤可直接延伸到枕骨大孔下或有慢性小腦扁桃體下疝，刺激頸神經造成頸部抵抗。有時患兒強迫使頭頸部固定在某一位置。一旦出現強迫頭位甚至強迫體位，隨時可能因腦疝而危及生命，這是引發兒童顱腦腫瘤醫療糾紛的重要原因。
小兒顱內壓增高可表現為煩躁和易激惹，無原因哭鬧，有時可表現為淡漠甚至嗜睡、精神差、脈搏減慢和血壓增高。這說明已進入昏迷前期，應緊急降顱壓處理。若不及時治療則病情可突變，即意識昏迷，瞳孔散大，甚至呼吸停止。故意識狀態的檢查應十分細致，要搶在昏迷前處理才不致陷入被動。相對成人而言，小兒抽搐發生率較成人低，小兒腦瘤發生癲癇者僅占10%左右。
生長發育生長發育異常則是兒童顱腦腫瘤的一大特點。顱咽管瘤可有生長發育遲緩的表現：個子矮小;第二性征不發育(外生殖器幼稚型);鬆果體區畸胎瘤和下丘腦錯構瘤可有性早熟;垂體生長激素腺瘤可有巨人症。多飲多尿較成人多見，有時每日出入量達8000ml，幾乎100%的鞍上生殖細胞瘤以此為首發症狀，顱咽管瘤則發生率低且屬晚期症狀。
發熱及其他小兒顱腦腫瘤表現為發熱，與小兒惡性腫瘤易發生出血、壞死及瘤細胞脫落在腦脊液中的刺激有關，加上小兒體溫中樞調節不穩定，故有些腦瘤可有發熱的表現。不少後顱窩腫瘤患兒較一般患兒眼睫毛長，或背後出現異常毛發，不過這種現象的發生機製目前並不十分清楚。
診斷兒童腦腫瘤早期診斷的關鍵是對兒童顱腦腫瘤臨床特點的認識，對懷疑有腦瘤的兒童應及時行CT和MRI檢查。目前多有一個誤解――常常以CT有輻射為由拒絕或延誤CT檢查，而MRI檢查兒童常常需要麻醉，從而導致病情延誤。
兒童顱腦腫瘤的治療及患者預後
概述
盡管兒童腦瘤的治療有著與成人不同的規律，但總的看來仍包括手術、放療和化療。因惡性腫瘤生長的部位多為“要害”，患兒預後較成人差。然而，隨著神經外科技術的進步，不少兒童顱腦腫瘤的手術全切除率獲得空前的提高，術後在放療及化療的輔助下，療效有了較大改善。有專職小兒神經外科醫生開展小兒神經外科疾病的治療工作已成為我國神經外科發展趨勢。
不可否認，影響兒童顱內腫瘤療效的一個重要因素，與一些醫生對兒童顱腦腫瘤缺乏深刻的理解有關。誇大手術風險及對預後的極端悲觀，影響了手術的執行，家屬常常受此影響，放棄治療。其實手術是多數兒童顱腦腫瘤的首選療法，能快速解決占位效應，明確腫瘤病理，為下一步放療或化療提供依據。但關鍵是小兒神經外科圍手術期的處理要求高，如手術麻醉等，故手術難度大，能夠高質量完成小兒顱腦腫瘤的治療主要還是在大型神經外科中心，可隨之而來的問題是――有些大型神經外科中心沒有設立小兒科，而在兒童醫院的神經外科，卻缺乏完整的神經外科治療團隊。
手術聯合放療及化療
目前，中低度惡性的大腦半球或下丘腦膠質瘤在全切後是否需要放療一直存在爭議。有人認為，對Ⅰ～Ⅱ級星形細胞瘤進行放療基本無效。而有人認為放療可延長生存期，對幕下小腦星形細胞瘤囊性者隻切除瘤結節即可治愈，無需術後放療，這早已是定論。兒童幕上星形細胞瘤術後5年生存率超過80%，有人報告囊實性小腦星形細胞瘤大部分切除後，即使不放療也有很長生存期，小腦星形細胞瘤全切除者無論放療與否，10年生存率皆大於90%。因此，一般建議對3歲以上未完全切除的星形細胞瘤局部給予放療，有助延長生存期。
兒童膠質母細胞瘤接受手術加放療後生存期超過5年者不到10%，而兒童腦幹膠質瘤適合手術者不到10%，橋腦及延髓腫瘤多為彌散性生長，效果較差，放療對這種類型腫瘤是唯一的治療方法，有時放療後症狀明顯好轉甚至消失，有個別可以長期不複發。但緩解很少超過2年，多在1年左右複發。中腦頂蓋星形細胞瘤接受分流手術存活10年以上者達70%。
替莫唑胺是目前成年膠質瘤患者輔助化療的金標準，但迄今該藥物並沒有在兒童患者中表現出令人信服的療效。
對於鞍上或鬆果體區生殖細胞瘤，近年有許多文獻提出可減量放療或化療，即局部放療，其後輔助采用化療，這樣可避免全腦和全脊髓的放療。但仍有人認為生殖細胞瘤的易播散性，仍以局部、全腦和脊髓軸的放療更為有效。
髓母細胞瘤對放療也極為敏感，單純接受手術而不接受放療的患者多數在2年內複發，放療的應用使這一惡性腫瘤患者的生存有了根本改變。如複發而不宜再接受放療者可接受化療。兒童髓母細胞瘤接受手術全切除聯合術後放療，5年生存率可達43%～51%，甚至現在可以高達80%，但是存活10年以上的髓母細胞瘤患者也應注意定期隨診。
兒童室管膜瘤或室管膜母細胞瘤對放療的敏感性遠不如髓母細胞瘤。由於腫瘤“到處生長”，全切除比較困難，且腫瘤也有隨腦脊液種植的特點，加上此腫瘤對放療為中度敏感，所以有人主張除腫瘤局部外，對全腦及全脊髓軸也應該予以放療，這樣手術聯合放療的5年生存率為27%～58%，亦有報告效果較好者的5年生存率高達73%。
其他未切除完全的膠質瘤(如少突膠質瘤和混合性膠質瘤等)術後應采用局部放療，對垂體腺瘤和未徹底切除的腦膜瘤等均需采用放療，手術全切除加放療是延長生存期的關鍵。
嬰幼兒期的腦瘤對放射治療的耐受性差，而且對3歲以內的腦瘤采用放療，並發症和後遺症也是擔憂之一，因此多主張術後先化療，先推遲複發1～2年，待患兒4歲後再進行放療較為妥當。兒童期放療可造成生長激素分泌不足，使患兒生長發育遲緩，另一方麵，放射線可造成脫髓鞘而影響患兒智力減退和智商降低，造成認知功能差，學習有一定困難。個別甚至可能出現放射後的致瘤作用。
因小兒在操作時多不能合作，且腫瘤體積較大，故立體定向放射外科的應用範圍受到很大限製，但是對大齡兒童患較小腫瘤或術後殘餘腫瘤可嚐試采用。放射性同位素的內放療多應用於囊性顱咽管瘤或複發顱咽管瘤。
化療除了應用於不適宜放療的嬰幼兒惡性顱內腫瘤外，也可用於兒童顱內惡性腫瘤術後與放療協同進行。對髓母細胞瘤術前或術後腦室內或脊髓有播散者首選化療。此外，膠質瘤免疫治療和基因治療等尚在研究階段，還尚未正式應用到臨床。
兒童顱咽管瘤顯微鏡下全切除者仍有複發危險，有人報告全切未放療者10年複發率為19%，而加用放療者為0，故無論腫瘤切除程度如何，術後皆需放療。
