轉移性結直腸癌(mCRC)患者長期預後差，治療效果不一，主要歸因於結直腸癌廣泛異質性的存在。這種異質性不但表現在腫瘤組織內部，同時也表現在原發病灶和轉移灶之間，因此也存在原發病灶和轉移灶對於幹預性治療的反應不一的現象。近日，美國南加州大學的倫茨(Heinz-JosefLenz)教授就轉移性結直腸癌的個體化治療進行了深入的闡述。現整理精華內容，以期為臨床實踐提供依據。
Lenz教授
mCRC基因突變與檢測的發展
KRAS、TP53基因突變仍是結直腸癌患者最常見的基因突變。2014年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會報告的一項研究表明，107例mCRC患者原發灶KRAS基因突變率為56%、TP53基因突變率達50%，而轉移灶KRAS、TP53基因突變率分別為51%、53%，且化療過程中基因突變發生率會發生改變。結直腸癌分型聯盟(CRCSC)應用大數據建立亞型聯合檢測網絡，結果表明不同亞組分型存在不同的生物學差異和臨床結局。
腫瘤組織標本檢測一直是基因檢測的金標準，但如何進行反複標本活檢是臨床麵臨的重要問題，液態活檢的出現為實時進行基因檢測提供了良好的平台。TeamScience作為一項已提交的新技術可對mCRC和晚期胃癌患者進行液體基因組學DNA和RNA定量檢測，且治療過程中可動態觀察液體基因組學DNA(cfDNA)和cfRNA變化趨勢。
一項隨機、Ⅲ期臨床研究表明，既往接受過西妥昔單抗治療的mCRC患者，若KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA等基因狀態均為野生型，與FOLFOX(奧沙利鉑+氟尿嘧啶)組相比，聯合西妥昔單抗治療組患者的無進展生存期(PFS)可獲得提高(23.7個月對19.8個月)，表明持續的表皮生長因子受體(EGFR)抑製劑如西妥昔單抗和序貫化療可能是EGFR通路依賴mCRC患者潛在治療策略，這部分的內容值得進一步研究。
除此之外，新近研究也表明一些其他因素如PIK3CA、PTEN、EGFR下調通路單核苷酸多態性、微小RNA(microRNA)、腫瘤原發部位等均可作為靶向藥物用藥的參考依據。目前采用循環腫瘤細胞或外周血循環腫瘤DNA(ctDNA)進行的基因檢測已經開始在臨床應用，越來越多的檢測手段為臨床用藥提供了更有價值的信息，也可能幫助臨床醫師監測逃逸突變並確定西妥昔單抗再次給藥治療可能有效的患者。
可以看出，腫瘤個體化治療需要在正確的時間針對恰當的患者做出正確的選擇，以期達到最佳療效，隨著基因檢測技術的發展，越來越多的基因通路被發現，但仍有尚未解決的問題，我們是否應該考慮同時將多個信號通路作為研究靶點?BRAFV600突變存在於5%～10%的mCRC患者中，是不良預後標誌物，在二、三線治療中還與西妥昔單抗(C)+伊立替康(I)的低反應率相關。Vemurafenib(V)作為一種口服BRAFV600突變抑製劑，在臨床前研究中已顯示出與EGFR抑製劑有協同抗腫瘤作用，而聯合伊立替康則可以進一步增強療效。目前，有關I+C±V治療BRAF突變mCRC的一項Ⅱ期隨機試驗(SWOG1406)正在進行中，結果值得期待，或能夠證實聯合靶向治療是更明智的個體化策略選擇。
RAS基因突變與mCRC獲益人群的選擇
CRYSTAL、PRIME、OPUS等研究已表明，KRAS野生型mCRC患者能從化療聯合抗EGFR單克隆抗體如西妥昔單抗治療中明確獲益，RAS野生型患者能從西妥昔單抗治療中獲益更多。
FIRE-3研究旨在KRAS野生型mCRC患者中，頭對頭比較化療聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗一線治療的療效。結果顯示，西妥昔單抗組的總生存期(OS)顯著延長3.7個月(28.7個月對25個月，P=0.017)。
在2013年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上，FIRE-3研究更新了關於RAS基因的數據，發現對於RAS全野生型患者，西妥昔單抗組的OS獲益進一步增加7.5個月[33.1個月對25.6個月，風險比(HR)=0.7，P=0.011]。本研究表明，通過對RAS基因狀態的篩選，能夠使西妥昔單抗治療的優勢人群越來越明確。
此外，一線治療的選擇也對後續治療產生一定影響，2014年ASCO年會報告的FIRE-3研究中數據表明，在KRAS野生型患者中，一線治療接受西妥昔單抗+FOLFIRI(伊立替康+氟尿嘧啶)組較接受貝伐珠單抗+FOLFIRI組，整體的二線治療時間具有延長趨勢(17.2周對14周，P=0.08)。
2014年ASCO年會公布的CALGB80405研究是繼FIRE-3研究後第二項頭對頭比較西妥昔單抗或貝伐珠單抗聯合一線化療治療KRAS野生型mCRC患者的大型研究。共納入1137例KRAS外顯子2野生型(即KRAS野生型)mCRC初治患者，隨機分入化療聯合西妥昔單抗組(n=578)或化療聯合貝伐珠單抗組(n=559)，73%的患者選擇FOLFOX方案，27%選擇FOLFIRI方案。主要終點是OS，次要終點是客觀緩解率(ORR)和PFS等。RAS野生型患者中，ORR數據顯示，西妥昔單抗+化療組較貝伐珠單抗+化療組具有顯著優勢(66%對57%，P=0.02)。同時，西妥昔單抗聯合FOLFOX組的OS也較貝伐珠單抗+FOLFOX組延長3.5個月(32.5月對29月)。基於此研究結果，美國國家綜合癌症網絡(NCCN)指南重新推薦西妥昔單抗+FOLFOX方案初始治療RAS野生型mCRC患者。
此外，西妥昔單抗+化療組獲得的手術機會高於貝伐珠單抗+化療組(105例對75例)，且術後無病生存患者例數更多(82例對50例)，即接受西妥昔單抗治療更有可能獲得“治愈性”的手術機會。而對其中KRAS野生型患者的RAS基因進一步研究發現，有15.3%(95/621)患者出現新發的RAS基因突變，與FIRE-3、CRYSTAL、PRIME等研究的突變情況基本一致。
腫瘤療效評價體係更新，為靶向治療提供精準依據
既往，腫瘤治療療效評價是按照化療藥物的實體瘤療效評價標準(RECIST)來進行評定的，該評價標準主要參考腫瘤大小及轉移淋巴結情況作為標準。
但分子靶向藥物通過可逆或不可逆的阻斷腫瘤細胞增殖、血管生成等重要的細胞信號傳導通路而發揮抗腫瘤作用，故這一療效評價標準可能並非完全適用於對分子靶向藥物的評價。
在mCRC治療領域，近幾年提出了早期腫瘤縮小(ETS)和腫瘤緩解深度(DpR)等腫瘤評價指標的概念，這些概念也都是對RECIST評價標準的有效補充。
在FIRE-3研究中，西妥昔單抗+FOLFIRI組對比貝伐珠單抗+FOLFIRI組患者的DpR分別為44.7%和31.1%(P<0.05)，DpR與OS獲得了較為一致性的結論。另一方麵，研究中RAS野生型患者的ETS分別為68.2%和49.1%，這個差異也與8.1月的OS延長獲益一致，提示與貝伐珠單抗相比，西妥昔單抗使更多患者達到ETS和更深的DpR。
因此，較OS的替代指標PFS而言，ETS在結直腸癌抗EGFR治療中能夠更早、更準確地代表OS。
小結
縱觀全局，與貝伐珠單抗相比，一線應用抗EGFR單抗治療可以延長RAS野生型患者的生存時間，提高DpR、ETS，因此新診斷的mCRC患者都應進行RAS生物標記物基因檢測。但一線治療應在考慮治療療效的同時關注治療潛在的副作用。如存在嚴重腫瘤負荷、有典型的臨床表現、後續考慮行切除術的患者應考慮接受EGFR抑製劑治療。當前的大量研究數據顯示，mCRC患者總生存時間已經超過30個月，這將mCRC診療水平帶到了新的階段，期待不久的將來，在結直腸癌的靶向治療方麵有更多新的突破，為晚期結直腸癌患者帶來新的希望。
