據統計，每年全球有33.8萬新發腎癌病例，其中近30%診斷時即為轉移性腎癌。目前已有多種靶向治療藥物被批準用於晚期或轉移性腎細胞癌治療。
這些靶向藥物包括血管內皮生長因子(VEGF)通路抑製劑和哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑製劑。
依維莫司是一種mTOR抑製劑，已被推薦用於索拉非尼或舒尼替尼失敗後晚期腎細胞癌患者的治療。
Nivolumab，一種程序性死亡受體1(PD-1)檢測點抑製劑，非對照研究顯示其對之前接受過治療的晚期腎細胞癌患者生存的改善有令人鼓舞的前景。
821例之前接受過抗血管生成治療的晚期腎透明細胞癌患者入組，被隨機分入nivolumab組(3mg/kg、每兩周一次、靜脈滴注)與依維莫司組(10mg、每天一次、口服)。
Nivolumab組與依維莫司組的患者總生存(OS)期分別是25.0個月和19.6個月;nivolumab對比依維莫司的死亡風險比(HR)為0.73，滿足預先設定的優效性標準(P≤0.0148)。Nivolumab組的客觀有效率(ORR)高於依維莫司組(25%對5%，P<0.001)。
兩組的3或4級治療相關不良事件發生率分別是19%和37%;nivolumab組最常見不良事件是疲勞(2%)，而依維莫司組是貧血(8%)。
這項隨機、開放標簽、Ⅲ期研究
(CheckMate025)的結果顯示，對於之前接受過治療的晚期腎細胞癌患者，nivolumab較依維莫司的OS期更長，3或4級不良事件發生率更低[《新英格蘭醫學雜誌》(NEnglJMed2015,373:1803)]。
■專家點評
腎癌靶向治療：仍方興未艾
北京大學腫瘤醫院 盛錫楠 郭軍
近日，以PD-1單抗為代表的免疫治療在晚期腫瘤的治療中“再下一城”。發表於NEnglJMed的CheckMate025研究結果顯示，nivolumab單抗較依維莫司對照組顯著改善晚期腎癌二線治療的OS，這一陽性研究結果使得腎癌成為PD-1單抗繼黑色素瘤、肺癌之後第3個取得療效的瘤種。
OS令人印象深刻
在這項研究中，PD-1單抗nivolumab作為試驗組，標準用藥依維莫司作為對照組，兩組的無進展生存(PFS)期分別為4.6個月與4.4個月，雖然無顯著差異，但免疫治療獲得的OS期優勢明顯，從原來的15~20個月延長到25個月。
我們知道，既往晚期腎癌的二線治療OS期僅僅為15個月左右，但PD-1單抗免疫治療將這一數值延長至兩年有餘，應該來說從生存時間上獲得較大突破。如果再與一線治療療效進行累積，那麼晚期腎癌OS期可突破3年以上，將有很大比例的患者存活將會超過5年。
該研究同時還意味著免疫治療“再次”成為晚期腎癌的有效治療手段。10年前，細胞因子為代表的免疫治療成為晚期腎癌的主要治療，而隨著靶向藥物的出現，最近10年進入了靶向治療時代，而隨著PD-1單抗這項Ⅲ期臨床研究取得成功，免疫治療再次回到晚期腎癌的治療中。同期研究者還在開展PD-1單抗與ipilimumab聯合、PD-1配體(PD-L1)單抗與貝伐珠單抗聯合用於晚期腎癌一線治療的Ⅲ期研究。如果研究取得陽性結果，未來免疫治療有可能成為晚期腎癌的一線治療選擇。
未來需要注意之處
但是，相對於晚期腎癌來說，富血供是其最大的生物學特點，因此抗血管靶向治療依然是晚期腎癌一線治療的“主流”，而PD-1單抗可能在其二、三線治療中占有較為重要的地位。未來這些藥物如何進行序貫，特別是如何與PD-1單抗為代表的免疫治療序貫，以及篩選出各自的預測生物標誌物，將會更加重要。
與所有抗腫瘤治療一樣，對於免疫治療，什麼樣的人群更為獲益，將會是臨床醫生關注的焦點。該研究的多因素分析顯示，無論是紀念斯隆凱特林癌症中心(MSKCC)危險分層，無論二線還是三線治療，還是年齡、性別，PD-1單抗治療均能使患者獲益。
既往前期研究認為，PD-L1表達陽性的患者，接受PD-1單抗的療效比PD-L1表達陰性患者更佳。CheckMate025研究進行了PD-L1表達與療效的亞組分析，結果顯示，入組患者總人群的PD-L1表達陽性率為24%，無論PD-L1表達狀態是否陽性，以及陽性水平等級如何，患者均能從PD-1單抗治療中獲益，但與PD-L1表達陽性者比較，PD-L1表達陰性者似乎獲得了更長中位生存時間(27.4個月對21.8個月)，這與以前觀點有所差異，因此從該研究結果來看，PD-L1表達並不能作為使用PD-1單抗治療的療效預測生物標誌物。因此在晚期腎癌治療選擇越來越多的現狀下，對於包括靶向治療在內的所有治療，生物標誌物研究尤其迫切。
此外，發表於NEnglJMed的METEOR研究，與該研究均選擇依維莫司作為對照組並獲得陽性結果，意味著依維莫司作為晚期腎癌的二線治療地位受到動搖，但今年美國臨床腫瘤學會(ASCO)公布的lenvatinib聯合依維莫司用於晚期腎癌的Ⅱ期研究顯示其二線治療的中位PFS期獲得驚人的14.6個月，中位OS期達25個月，因此依維莫司作為聯合用藥的二線治療價值仍不容忽視，我們已在國內牽頭開展了類似臨床研究。
我們希望這些研究進展能盡快用於國內患者，讓中國晚期腎癌患者人群盡快獲益，但仍需以時日。期待我們能盡快在國內開展類似研究，從而提供中國人自己的臨床數據。
檢測點抑製劑未來值得期待
北京大學第一醫院何誌嵩
檢測點抑製劑用於二線治療晚期腎癌的Ⅲ期研究數據終於“浮出水麵”，結果既在意料之中――nivolumabOS及ORR幾乎完全重複了Ⅱ期研究結果;又有些出乎意料――OS期延長了5.4個月之久，印象中這是晚期腎癌各研究中OS獲益最顯著的。另外，nivolumabPFS並無獲益，表明今後此類研究仍應將OS作為主要終點，而延長OS期也正是治療追求的終極目標。在已獲批上市的晚期腎癌藥物中，依維莫司副作用相對較少，而本研究中nivolumab安全性指標也優於依維莫司。這預示檢測點抑製劑在晚期腎癌治療領域將會發揮重要作用，期待nivolumab能盡快在國內開展臨床研究，在晚期腎癌的一線治療中也有優異表現。
