基因組測序在了解癌症的起源方麵提供了有利信息。研究表明，每種腫瘤都擁有成千上萬的沒有表現在患者生殖細胞係的基因（及表觀基因）變化。但是這些變化隻有一小部分是“驅動基因”，即該基因突變時可賦予腫瘤細胞以超越周圍細胞的生長優勢。剩餘的突變的基因叫做“過路基因”。人類基因組中的20,000基因中隻有約200個基因可作為一般癌症的驅動基因。更重要的是，這些基因似乎通過有限的調節細胞生長和命運的通路來發揮作用。

　　在成人實體腫瘤中，隻有區區三個驅動基因的變化似乎足以使細胞進化為晚期癌症。

　　科學家已經對癌前病灶和癌症病灶的4個代表性癌症類型進行了基因分析。這4種類型的癌症包含了各種上皮細胞癌症亞型、器官和誘發因素。從這些數據中，我們可以獲得幾個重要的基本原理。

　　腫瘤演化“三部曲”

　　1.突破階段

　　首先，腫瘤的演化經過3個階段。在突破階段，細胞獲得驅動基因突變並且開始異常增殖。要許多細胞分裂，並且許多年之後，才能達到臨床可以觀察到的增殖。比如，皮膚上的痣和腸道的小腺瘤隻有當通過外觀檢查和結腸鏡容易的分辨出他們時才能被發現。生長在器官內部的相似大小的病灶是無法在臨床上檢查到的。

　　2.擴張階段

　　接下來的擴張階段是由第二個驅動基因突變引起，這種突變能使細胞無論在多麼低濃度的生長因子、營養物質、氧氣以及是否有合適的細胞之間的相互接觸的情況下，均能在它的局部環境中旺盛生長。目前已知的癌症突變率顯示，細胞的第二個突變是不太可能發生在沒有細胞數量大量增加的情況下。因此，疾病進展的可能性依賴於突變率和可以獲得另一個突變的細胞的數量。

　　圖中展示了基因變異導致4種主要的癌症類型的例子。每一個基因符號都代表了一條信號通路。比如，APC代表了由APC調控的信號通路。腫瘤抑製基因的基因或表觀遺傳學失活可以導致該通路的一個“突變”，或者該通路的一個致癌基因激活也同樣能導致該通路的一個“突變”。人類乳頭瘤病毒致病株可以使TP53和RB通路失活而啟動信號通路的破壞階段。

　　3.浸潤階段

　　細胞的第一個和第二個突變導致細胞異常增殖和紊亂的細胞群結構，這種狀態下的腫塊就是我們所說的良性腫瘤。接下來的突變能使細胞獲得侵入正常組織和在其他環境中生長的能力；這樣的細胞就是惡性癌細胞。啟動突破階段的突變具有特異性——數量有限的生長調控通路似乎可以讓特定的細胞形成腫瘤（neoplasia）。隨著腫瘤進展，細胞似乎逐漸失去這種特異性，所以，大量驅動基因可以使細胞從擴張階段轉化為侵襲階段（如圖）。重要的是要把驅動基因突變看作在信號通路的水平而不是在個體基因的水平。比如，結直腸癌由腺瘤性結腸息肉病（APC）通路的基因突變引發，而該通路的基因不僅包括APC，還包括CTNNB1、SOX9、TCF7L1、TCF7L2和AMER1。正如Shain等人的研究那樣，調控相同信號通路的BRAF和NRAS突變在黑色素瘤中以互斥的方式的存在，對細胞產生相似的影響。驅動基因的突變發生順序也十分重要。比如，RAS信號通路突變是胰腺導管腺癌和黑色素瘤發生的啟始事件，而在結直腸癌中則發生在疾病較晚階段。如果KRAS基因突變發生在正常結腸上皮細胞，可能會形成“息肉”，但是不太可能會發展為癌症。事實上，大部分增生性息肉攜帶KARS突變，而不攜帶APC突變，這樣的增生性息肉往往是相對無害的。

　　此外，不同癌症有不同的生長調控通路。某些改變的信號通路可能在不同癌症類型中存在；比如，調控TP53、RAS和PIK3CA的基因突變可以驅動許多類型癌症的發生（如圖）。相反地，APC、BRCA和HH（hedgehog）通路的基因的突變隻在較少的癌症類型中存在。

　　關於轉移

　　雖然科學家進行了大量的努力，但是沒有發現哪種基因變異是惡性原位腫瘤發展為轉移灶的必需突變。可以浸潤正常組織的腫瘤細胞（也就是惡性腫瘤細胞）很可能已經具備了轉移的能力。但是在浸潤階段開始之後，似乎不會立即發生轉移，因為癌細胞轉移是個十分低效的過程。越多的浸潤期細胞存在，那麼這些癌細胞中的一個成功地轉移到另一個器官並且生長為臨床上病灶的概率就越大。