關於鑒別診斷

　　CLL主要需與其他慢性B淋巴增殖性疾病（B-CLPD）鑒別，如MCL、脾邊緣區淋巴瘤（SMZL）、淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）、濾泡淋巴瘤（FL）、毛細胞白血病（HCL）等。細胞形態學、免疫分型、細胞化學染色是基本鑒別手段，部分患者需結合組織病理學（包括骨髓、淋巴結、脾髒等）、染色體核型分析、FISH、分子生物學及基因芯片等手段才能確診。

　　1. 良性淋巴細胞增多症

　　B淋巴細胞增多的良性疾病有持續性多克隆B淋巴細胞增多症，臨床罕見，多為中年吸煙女性，有家族傾向，淋巴細胞雙核、胞質豐富，多克隆Ig增高，與HLA-DR7明顯相關；熱帶脾腫大綜合征，也稱高反應性瘧疾脾腫大，見於瘧疾帶的大多國家，約10%的患者外周血淋巴細胞增多，可能係瘧疾抗原導致B淋巴細胞過度增生所致，臨床特征為巨脾、IgM增高，抗瘧疾治療有效。

　　2. MCL

　　80%以上的MCL有骨髓浸潤，1/3表現為白血病期。MCL 的淋巴細胞較CLL 稍大、胞質豐富，核形不規則或有切跡，少數形態學如幼稚淋巴細胞，但部分形態學如典型的CLL細胞，且MCL患者CD5+CD19+，故白血病期易與CLL相混。但與CLL不同，MCL 患者sIg、CD20 及CCND1 強陽性，FMC7+，CD23-，特別是MCL具有特征性的染色體異常t（11;14）（q13;q32），即使CD23+，如t（11;14）陽性，結合形態學特征也診斷為MCL。FISH 是檢測此異常的理想技術，而聚合酶鏈式反應（PCR）檢測t（11;14）陽性患者的陽性率僅為30%~50%。因此擬診MCL的患者應該常規FISH 檢測t（11;14）或CCND1。少數CCND1-的MCL 患者不表達CCND1，但表達CCND2 或CCND3，診斷可采用定量PCR 檢測CND2/CCND3mRNA、FISH檢測涉及CCND2、CCND3的融合基因等。細胞核SOX11 表達是CCND1 的重要補充，對CCND1陰性MCL的診斷具有重要價值。

　　3. SMZL

　　SMZL 較少見，但在CD5 陰性的難以分類的淋巴係統白血病（chronic lymphoidleukemia）中占絕大多數。SMZL 最顯著的特征為脾腫大，脾門淋巴結常受累，淺表淋巴結和結外淋巴結常不腫大。對於CD5-的難以分類的CLPD，特別是脾髒明顯腫大而無淋巴結腫大的患者，應考慮SMZL。幾乎所有SMZL 患者外周血和骨髓均受累。SMZL細胞小、染色質致密、無核仁、具有極性絨毛。SMZL 細胞sIg 強陽性，CD5- 、CD10-、CD19+、CD20+、CD23-、CD43-、CD79β+和FMC7+。5%~10%的SMZL患者CD5+。

　　4. LPL

　　LPL為小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞及漿細胞的腫瘤，胞質豐富、嗜堿。LPL常累及骨髓、淋巴結及脾髒，大多患者IgM增高。LPL伴單克隆IgM（不管濃度多少）稱為華氏巨球蛋白血症。細胞表麵和胞質IgM常陽性、IgD 陰性，PAC1+（CLL 細胞陰性）。CD5-、CD10-、CD19+、CD20+、CD22+、CD23-、CD43+/-、CD79β+和FMC7+。少數患者CD5+。

　　5.FL

　　FL 主要侵犯淋巴結、脾、骨髓和外周血。大多數的FL免疫表型是一致的，腫瘤細胞全B細胞相關標記CD19、CD20、CD22、CD79α和濾泡中心抗原CD10、BCL2、BCL6，限製性表達Ig輕鏈，CD20熒光強度強於正常淋巴細胞，部分患者FMC7+和CD23+。結合CD5-和CD10+可以與CLL 相鑒別。80%FL具有t（14;18）（q32;q21）。

　　6. HCL

　　與CLL 不同的是，多數HCL 淋巴結不腫大，最突出的特點是脾髒腫大和全血細胞減少，外周血、骨髓或肝脾中可見“毛細胞”。HCL細胞有毛樣胞質突起，中等大小（直徑10~25 mm），核卵圓形、偏心，染色質疏鬆，核仁明顯或模糊。骨髓活檢顯示彌漫浸潤，單個細胞特征性的表現為煎雞蛋樣。95%的HCL細胞酸性磷酸酶抗酒石酸試驗（TRAP）陽性。HCL 細胞免疫表型與CLL 不同，CD5- 、CD23- 、FMC7+ 、CD11c+ 、CD25+、CD103+，sIg 表達中等至強陽性，其中CD103對診斷HCL的特異性最高。HCL患者外周血白細胞計數很少超過0×109/L，且特征性的表現為單核細胞減少。HCL變異型（HCL-V）淋巴細胞較高，且TRAPCD25-，2008年WHO分型將HCL-V歸入不能分類的脾B 細胞淋巴瘤/白血病（splenicB-cell lymphoma/leukemia，unclassifiable）。

　　近來一些全新的抗體應用於HCL的診斷，例如：TIA-1、Annexin A1（ANXA1）和CD123（人類白介素受體α鏈抗體），幾乎所有HCL 表達TIA-1，在其他B-CLPD 很少陽性；通過免疫組織化學染色也進一步證明了ANXA1蛋白在HCL中的特異性表達，但在HCL-V不表達。最近研究報道100%（48/48）的HCL 患者存在BRAF V600E 突變，而195例其他B-CLPD（包括HCL-V）均陰性，提示BRAF V600E突變很可能是HCL的特異性標誌，對HCL的診斷可能具有重要價值。

　　7．B-PLL

　　B-PLL 的外周血白細胞計數常>150×109/L，幼稚淋巴細胞占淋巴細胞比例≥55%，貧血及血小板減少常見。幼稚淋巴細胞形態特點是：胞體較大，漿鮮藍色，少數有顆粒，核染質略粗，且排列較緊密，有一個明顯的核仁。B-PLL表達B係相關標記CD19、CD20、CD22和CD79β，sIgμ+，FMC7+，CD5 和CD23 大多陰性，極少數B-PLL 的CD5+，但抗原表達弱，可與CLL進行鑒別。

　　此外，要在CLL/PL、CLL的幼淋巴細胞轉化和原發B-PLL三者之間作出明確區分較為困難。雖然CLL細胞中可混有大/不典型細胞或PL細胞，但其比例常<2%。CLL/PL是指血液中幼淋巴細胞占淋巴細胞的10%~54%，幼淋巴細胞轉化的CD5抗原表達弱，CD20 和sIg 表達增強，FMC7+，一些CLL 幼淋巴細胞轉化病例可表現出此前CLL相同的免疫表型，應結合形態學特點再予確定。

　　總之，大多CLL患者根據細胞形態學、血細胞計數、多參數流式細胞術免疫分型可以得到正確診斷。少數不典型患者需結合細胞遺傳學、分子遺傳學、分子生物學及淋巴結/脾髒病理等多種技術才能得到正確診斷。極少數綜合多種技術仍難以明確診斷的成熟B 細胞腫瘤，建議診斷為B-CLPD。