晚期NSCLC維持治療
培美曲塞維持化療有益於PFS
西班牙學者帕斯阿雷斯（Paz-Ares）領導的研究團隊報告了一項安慰劑對照、隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗（PARAMOUNT）的結果。該研究目的在於探索晚期非鱗癌非小細胞肺癌（NSCLC）患者在培美曲塞+順鉑誘導治療後，繼續接受培美曲塞維持治療能否延長其無進展生存（PFS）期。
共有939例患者在誘導期接受了4個周期培美曲塞（500 mg/m2）+順鉑（75 mg/m2）化療（第1天，每21天為1個周期）。在誘導期無疾病進展且美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分為0~1分的患者（539例，占57.4%）按2:1比例（以疾病分期、ECOG評分和誘導療效分層），隨機接受培美曲塞維持化療（500 mg/m2，第1天，每21天為1個周期）+最佳支持治療（BSC）或安慰劑+ BSC，直至疾病進展，兩組患者分別為359例與180例。所有患者均接受維生素B12、葉酸和地塞米鬆治療。主要終點為PFS。
兩組患者臨床特征均衡：中位年齡為61歲；58%為男性；95%為高加索人；32%的患者ECOG評分為0分；91%為Ⅳ期患者；87%為腺癌。
研究結果顯示，誘導期治療有效率為45%。培美曲塞維持治療降低了36%的進展風險（HR=0.64，P=0.00025）。PFS從隨機當日開始計算且被獨立評價，在472例患者中有297例發生事件，維持治療組和安慰劑組的中位PFS期分別為3.9個月和2.6個月。疾病控製率（取得療效和穩定的患者所占百分比）分別為71.8%和59.6%（P=0.009）。
維持治療組藥物相關性嚴重不良事件發生率為8.9%，符合3~4級實驗室常見毒性標準的不良事件發生率為9.2%；安慰劑組則分別為2.8%和0.6%。兩組因不良事件而中斷治療的患者比例分別為5.3%和3.3%。
PARAMOUNT研究達到了其主要終點。晚期非鱗癌NSCLC患者在培美曲塞+順鉑誘導治療後繼續接受培美曲塞維持治療是有效的，且耐受性良好。
■ 點評
在JMEN研究中，培美曲塞用於晚期NSCLC一線含鉑雙藥化療後換藥維持化療取得了陽性結果，其中非鱗癌NSCLC患者療效和生存期獲益最顯著。同樣，JMDB研究顯示，培美曲塞+順鉑一線治療非鱗癌NSCLC患者，客觀療效與生存益處顯著優於吉西他濱+順鉑；JMEI研究回顧性分析表明，培美曲塞二線治療晚期非鱗癌NSCLC顯著優於多西他賽。上述證據證實了培美曲塞是NSCLC基於組織學類型個體化治療的第一種化療藥物。
有了上述三項研究，PARAMOUNT研究可說是毫無懸念地得到了陽性結果：晚期非鱗癌NSCLC患者一線培美曲塞+順鉑化療後繼續應用培美曲塞維持化療顯著地延長了PFS期。至此，JMEN研究和PARAMOUNT研究證實了培美曲塞是第一種既可作為換藥維持也可作為持續維持的化療藥物，而表皮生長因子受體（EGFR）-酪氨酸激酶抑製劑（TKI）目前隻能用於換藥維持治療，當然，隻有等FAST-ACT（Ⅱ）研究結果公布後，我們才能知道EGFR-TKI厄洛替尼可否用於持續維持治療。另外，不管在一線、二線還是維持治療，培美曲塞對非鱗癌NSCLC都“情有獨鍾”，其真正的分子學基礎是什麼？這有待於更深入的研究。
晚期SCLC二線治療
對於難治性患者，安柔比星的OS益處優於托泊替康
安柔比星（AMR）為第三代蒽環類藥物，為強效拓撲異構酶Ⅱ抑製劑，其對小細胞肺癌（SCLC）的活性顯示出良好的應用前景。ACT-1試驗比較了AMR與托泊替康（Topo）二線治療SCLC的療效與安全性。637例患者按2:1比例分組，隨機接受AMR（40 mg/m2，靜脈注射，第1~3天）或Topo（1.5 mg/m2，靜脈注射，第1~5天）二線化療。試驗全程的後1/3時段，預防性使用白細胞生長因子。主要終點為總生存（OS）期，次要終點包括有效率（RR）、PFS期和安全性。亞組分析按方案規定要求進行，一線治療最佳療效不滿90天或90天內進展者被定義為難治性患者。
AMR組與Topo組基線特征相似：中位年齡為62歲對61歲；小於65歲的患者為60%對65%；男性為58%對60%；體能狀態（PS）評分為30%對34%；難治性患者比例為47%對45%。考克斯（Cox）模型的協變量包括PS評分為0分（0分與非0分）、一線含鉑治療療效（難治性與敏感性）和疾病分期（局限期與廣泛期）。
兩組3~4級不良事件為粒細胞減少症（41%對53%）、血小板減少症（21%對54%）、貧血（16%對30%）、感染（16%對10%）和發熱性粒細胞減少症（10%對4%），上述各項P值＜0.05；還有心髒毒性（5%對5%，P=0.84）。兩組輸血率分別為32%和53%（P＜0.01）。療效與生存期（率）見表2。
與Topo相比，AMR顯著提高了SCLC二線治療有效率，顯示改善了生存期趨勢（HR=0.88），尤其對於難治性患者亞組（HR=0.77）。Topo組患者特征存在微小優勢，可能對OS產生影響。
■ 點評
ACT-1研究的結果提示，與晚期SCLC標準二線化療藥物Topo相比，盡管對於所有患者來說，AMR未能從總體上顯著改善OS，但對於難治性患者，卻可獲得顯著的OS優勢。
未來的臨床試驗可考慮設計成專門入組難治性患者（最好同時進行可能相關的分子標誌物探索性分析），以驗證ACT-1研究結果，這或許能為難治性晚期SCLC患者找到一條出路。對於SCLC，我們也同樣追求“患者，路徑與進展（patients，pathways，progress）”，希望SCLC的“未來不是夢”。
(廣東省肺癌研究所 廣東省人民醫院 廣東省醫學科學院 楊衿記 吳一龍 發自美國芝加哥)
