吞咽困難(難以下咽)、胸痛及反流症狀的組合，可能由多種食管疾病引起，諸如胃食管反流病、惡性腫瘤、機械性梗阻(狹窄、食管環或憩室)以及賁門失弛緩症及食管的其他動力性疾病等。
Achalasia一詞源於希臘語khalasis，被譯作“無法放鬆或鬆弛”。在曆史上，賁門失馳緩的常用定義是食管下括約肌在失蠕動的情境下不能鬆弛。先試用抑酸療法(6～8周)是合理的，但是，如果持續存在吞咽困難症狀，或報告以吞咽困難為主時，應進行內鏡檢查，對機械性梗阻或炎症病變進行評價。如果沒有發現這些情況，應考慮賁門失弛緩症，尤其是在主要為流質吞咽困難的情況下。在緊張、“無法鬆弛”的食管下括約肌上方，可出現液體的淤積和積聚，而如果是結構性原因的吞咽困難，這樣的問題通常較少。
賁門失弛緩症診斷檢查方麵的新近進展(尤其是高分辨率食管測壓)，使人們對該疾病的致病機製及臨床表現有了新的認識。本綜述的目的是概括賁門失弛緩症患者流行病學、發病機製及臨床處理方麵的重點內容，強調已發表的、與初級及專科醫師相關的證據。
證據獲取及彙總
最初在MEDLINE上進行了廣泛檢索，所采用的檢索詞為食管運動或失弛緩症或高分辨率測壓法或芝加哥分類或食管蠕動，在此基礎上進行了文獻評價。納入了2004年1月至2015年2月期間發表的文章。
本次檢索獲得6194篇參考文獻，其中5788篇為英文。排除了病例報告(n=521)與綜述文章。采用流行病學、遺傳學、診斷、測壓、手術、氣囊擴張、肉毒杆菌毒素及經口內鏡下肌切開術等特定的檢索詞，進行了進一步的檢索。通過引文或作者本身了解到的情況，獲取了其他相關文章及指南。我們對文章的標題與摘要進行複習，來確定其與文章章節的相關性，在本綜述中，最終納入了93篇文章(排除了4276篇)。在評價內鏡和手術治療方法時，共納入了9項隨機對照試驗(共包括734例患者)。詳見補充附錄中e表。
食管結構與正常功能
食管是一個長18～26cm、將食物由口咽部轉運至胃內的肌性中空管狀器官(圖1)。食管組織主要分為四層：黏膜層、黏膜下層、固有肌層及外膜。食管由環狀軟骨水平起始，正常情況下終止於右膈肌腳的裂孔後方。食管上段的固有肌層內主要為骨骼肌，逐漸變化為遠端食管的以平滑肌為主，多種肌肉類型在食管全長混合存在(圖1)。食管內同時存在環形肌與縱行肌層，在膈肌裂孔中，存在一個2～4cm的增厚環形肌層，即食管下括約肌。食管同時由副交感神經和交感神經支配，通過來自迷走神經以及內源性腸神經係統的副交感通路調節其蠕動。
食管的食物轉運任務看似簡單，但是，其功能的作用機製及調控十分複雜，這在很大程度上是因為食物在口咽部和經不同解剖區域轉變過程中，需要對混合肌肉類型進行神經協調。一旦食團或液體進入食管後，原發蠕動將食團沿著整個食管向下推送。食管橫紋肌部分的蠕動收縮，依賴於中樞機製，涉及迷走神經疑核下運動神經元興奮活性的序貫激活(圖2)。這種機製是通過運動終板釋放乙酰膽堿，介導自上而下的序貫興奮，從而推動蠕動波的傳輸(圖2)。
食管平滑肌的原發蠕動啟動前，有一個抑製步驟，即當下次吞咽開始時先中止一波推進性蠕動波。這一機製涉及迷走神經運動背核內節前神經元的程式化激活，這些節前神經元投射於食管肌間神經叢內的興奮性神經元和抑製性神經元(圖2)。在正常情況下，抑製通路首先被興奮，使食管鬆弛，以促進食管充盈和經食管轉運。被運動背核尾端節前神經元所激活的抑製性神經元，釋放一氧化氮，促進吞咽抑製。 隨後是興奮性神經元的序貫激活，它們受到運動背核頭端節前神經元活化的影響，繼而釋放乙酰膽堿。
圖1 食管的解剖與神經支配
框 提示賁門失弛緩症、可能促使將患者轉診接受食管動力檢查的症狀a
遠端食管內逐漸增強的抑製作用，可以調節(食管)蠕動波傳播的方向與速度，人們將其稱為潛伏梯度。這種作用主要使遠端食管的收縮延遲，使蠕動波向離口方向推進。繼發蠕動與食管的擴張有關，可引起局部反射，這種作用與來自運動背核的迷走輸入信號無關，通過內在的抑製性和興奮性肌間神經元，在擴張部位以上引起收縮，而在擴張部位之下引起鬆弛。
腸神經係統內在興奮性與抑製性神經元密度的局部差異，決定了收縮的方向與強度，這種表現可能受到平滑肌對等量神經遞質產生不同反應的調控。在概念上，賁門失弛緩症的致病機製，就是沿食管體軸向部位引發的局部興奮性與抑製性反應的平衡被打亂。
雖然多數有關蠕動的研究一直關注於環形肌，但外層縱行肌也發揮重要的作用。食管短縮是縱向收縮的反應，由膽堿能對肌肉的序貫興奮作用所介導。這種興奮作用與環形肌的興奮傳導相重疊，從而為食團的轉運提供機械性的有利條件，在食管動力失調以及症狀的發生中，這些作用之間缺乏協同以及縱向收縮的過度增強可能具有重要意義。
最終，推進的蠕動波必須推動食團通過胃食管交界部進入胃內。胃食管交界部是一處由食管下括約肌、膈腳及近端胃賁門組成的高壓帶。食管下括約肌的正常靜息張力為10～30mmHg，有助於防止胃內容物反流入食管內。吞咽或食管擴張通過中樞以及周圍機製的介導，引發食管下括約肌鬆弛，幫助食管排空。括約肌鬆弛與多種非腎上腺素能非膽堿能神經遞質有關，其中最突出的就是一氧化氮。
賁門失馳緩症的流行病學與遺傳學
據報告，在世界範圍內，賁門失弛緩症的年發病率大約為1例/10萬人。在冰島，51年期間，共診斷了62例賁門失弛緩症(每年的總發病率為0.6例/10萬人，平均患病率為8.7例/10萬)。真納羅等最近報告，意大利在2001年至2005年期間的年發病率為1.59例/10萬人。由於賁門失弛緩症的慢性特點，估計的患病率約為9～10例/10萬人。在美國，賁門失弛緩症的住院率取決於患者的年齡，範圍為0.25例/10萬人(年齡<18歲)至高達37例/10萬人(年齡>85歲)不等。雖然發病率較低，但是，由於賁門失弛緩症的慢性化特點，與美國一般人群相比，該病顯著影響了患者的健康相關生活質量、勞動生產力以及功能狀態。
支持賁門失弛緩症具有遺傳基礎的證據，是來自對雙胞胎和同胞的研究，以及賁門失弛緩症與帕金森病、Allgrove綜合征和唐氏綜合征等其他疾病間所存在的相關性。家族性腎上腺功能不全伴無淚及賁門失弛緩症(Allgrove綜合征)是一種罕見的遺傳綜合征，伴有AAAS基因(染色體12q13)缺陷及後續色氨酸-天冬氨酸重複蛋白缺陷。有幾個研究報告已經對家族性賁門失弛緩症進行了描述，最近，一篇文獻報告了一個單一家係中6名成員患病的常染色體顯性遺傳模式。研究者對一氧化氮合酶基因多態性進行了研究，但在賁門失弛緩症患者與對照之間，沒有發現存在多態性差異。由於賁門失弛緩症可能存在自身免疫性的病因學，研究結果已提示，白細胞介素(IL-23與IL-10)的多態性可能產生了作用。
圖2 食管運動的神經控製與高分辨率食管測壓圖，附解剖關係
目前，除研究工作外，有關賁門失弛緩症的遺傳學檢測在臨床治療中尚無所作為。
病理生理學
賁門失弛緩症與食管遠端及食管下括約肌肌間神經叢神經節細胞的功能缺失有關。在賁門失弛緩症中，關於抑製性神經元初始功能減退的原因，人們尚不清楚。神經元變性的啟動，可能是由某種惰性病毒感染(皰疹和麻疹)引發的一種自身免疫過程與遺傳易感宿主共同作用所致。與一般人群相比，賁門失弛緩症患者更可能存在並存的自身免疫性疾病，血清神經自身抗體(陽性)率可能較高，這進一步為自身免疫病因學的成立提供了證據。炎症反應與引起神經節細胞緩慢破壞的T淋巴細胞浸潤有關。這種神經叢炎的分布及最終結果多變不一，可能受到宿主反應或病因學刺激因素的影響。賁門失弛緩症也可能是查加斯病(患者)肌間神經叢發生廣泛破壞的一種表現，該病由寄生蟲克氏錐蟲感染所致。
肌間神經叢炎症的後果是遠端食管(包括食管下括約肌)的節後抑製性神經元變性或者功能障礙。這些神經元以一氧化氮及舒血管腸肽作為神經遞質，其功能障礙可以引起括約肌及其鄰近食管興奮性與抑製性控製的失衡。無拮抗方的膽堿能刺激，可引起食管下括約肌鬆弛受損，遠端食管過度收縮，以及遠段食管的快速推進性收縮。在賁門失弛緩症患者中，可持續存在縱行肌收縮以及食管縮短。對於不同的患者，這些異常表現不一，隻有食管下括約肌的吞咽性鬆弛受損是普遍要求的賁門失弛緩症定義特點。
症狀與體征
框中列出了賁門失弛緩症最常見的症狀，在排除胃食管反流病、機械性梗阻(狹窄、食管環)或者惡性腫瘤等更為常見的疾病後，可能應立即將患者轉診至接受動力評估。固體及流體(食物)的進行性吞咽困難，是與診斷賁門失弛緩症相關的標誌性症狀。在美國成人中，吞咽困難的患病率約為4%，與範圍廣泛的鑒別診斷及診斷檢查相關(表1，見下期)。隻有在排除結構性或機械性梗阻、且無明顯的口咽部病因時，再進行食管運動檢查。在一項對24年(1984-2008年)期間所有接受測壓患者進行的單中心評價研究中，楚博約(Tsuboi)等發現，賁門失弛緩症患者最為常見的表現是吞咽困難及胃灼熱，其他常見症狀包括胸痛、反流、咳嗽或哮喘、吞咽痛及上腹痛。
在賁門失弛緩症患者中，呼吸道症狀也常見，因為原發性運動異常可引起食管內食物及液體的排空減少，導致患者易發生誤吸。錫南等發現，在110例賁門失弛緩症患者中，40%的患者報告每天至少出現一種呼吸道症狀。另一項納入38例賁門失弛緩症患者的研究顯示，71%的患者有咽痛、聲音嘶啞或後鼻滴涕，61%有咳嗽。另外，有17例患者(5%)的肺量測定結果異常，12例影像學檢查結果異常，如小葉間隔增厚及壞死性肺炎。吞咽困難是在出現呼吸道症狀之前平均24個月時出現，這提示，如果缺乏治療，症狀可呈進行性進展。在有慢性呼吸係統問題及食管運動異常的患者中，考慮結締組織病(如硬皮病)的診斷也具有重要意義。
人口統計學因素及臨床因素可能會影響臨床症狀。在各年齡段，吞咽困難與反流均常見，不過較年輕的賁門失弛緩症患者與年齡較大的患者相比，其燒心與胸痛的患病率較高。肥胖患者(體質指數≥30)可能更易出現憋悶和嘔吐的症狀，這可能與腹內壓升高有關。一項納入213例賁門失弛緩症患者的單中心回顧性分析顯示，女性較男性更多報告胸痛。不過，在另一組患者中，無論年齡和性別如何，對胸痛的報告均類似。
(未完待續。後續內容包括診斷中的其他內容、治療、預後與隨訪以及治療失敗。)
[JAMA2015;313(18):1841-1852.doi:10.1001/jama.2015.2996]
