一項比較靜脈溶栓與動脈內療法的探索性試驗獲得了成功，基於此，動脈內對比全身用藥溶栓治療急性缺血性卒中(SYNTHESISEXP)試驗，將缺血性卒中患者隨機分為2組(每組181例)：1組接受標準IVrtPA治療，另1組接受機械血栓切除術或動脈內療法的治療，患者均於症狀發作4.5小時內接受治療。在動脈內治療組中，多數患者接受了rtPA灌注和微導絲引導下的血栓破碎治療(60%)，31%的患者應用了血栓切除設備，13%的患者應用了支架取栓器。在該試驗中，未觀察到血管內療法帶來獲益，因為主要轉歸沒有差異[即90天時無失能生存率無顯著差異：動脈內治療組的30.4%對IVrtPA治療組的34.8%，P=0.37，OR=0.82(95%CI為0.53～1.27)]，安全性也無顯著性差異(症狀性顱內出血發生率為5.5%對5.6%，P=0.99;死亡率為7.7%對6.1%，P=0.53)。
支架取栓器
兩項研究直接比較了新型的支架取栓器和上一代螺旋取栓器，結果顯示，應用支架取栓器的血管再通率較高，死亡率較低，患者神經功能轉歸較好。這些研究證實了支架取栓器優於螺旋取栓器。雖然這些試驗中的兩個治療組均納入了一些初始曾接受IVrtPA治療的患者，但並未與單獨接受IVrtPA治療或未接受緊急再灌注治療的對照組患者直接進行比較。
最近，有4項臨床隨機試驗對支架取栓器與藥物治療進行了比較，證實了血管內治療對有近端動脈閉塞患者的益處。急性缺血性卒中血管內治療多中心隨機臨床試驗(MRCLEAN)30的3期隨機臨床試驗首次證實，與標準藥物治療相比，在症狀發作6小時內進行機械血栓切除術治療，可以改善患者的90天臨床轉歸，在該試驗中，90.6%的患者於4.5小時內接受了IVrtPA治療。確診存在近端動脈閉塞、並且在荷蘭16個卒中中心接受治療的急性卒中患者，被隨機分組，接受單純標準藥物治療(N=267)，或在標準藥物治療後接受動脈內治療(主要采用支架取栓器)(N=233)，動脈內治療組患者的功能性結果較好(mRS為0～2的患者比例：動脈內治療組的32.6%對IVrtPA治療組的19.1%，P<0.01，NNTB=8)。在MRCLEAN試驗中，盡管沒有出血方麵的安全性問題(症狀性顱內出血發生率：動脈內治療組的7.7%對IVrtPA治療組的6.4%;30天死亡率：動脈內治療組的18.4%對IVtPA治療組的18.9%)，但血管內治療可增加90天內的新發缺血性卒中危險(動脈內治療組發生率的5.6%對IVrtPA治療組的0.4%，P<0.001)。推測可能是由於操作相關性栓塞，進入其他未受累的腦血管所致(見於8.6%的經治患者)。
在小核心區和近端閉塞缺血性卒中的血管內治療(ESCAPE)試驗中，研究者納入了316例來自全球22個研究中心、症狀發作12小時內就診的患者，這些患者經計算機體層攝影(CT)血管造影術檢出有近端動脈閉塞，患者被隨機分入單用最佳藥物療法的對照組(對照組中有78%的患者接受IVrtPA治療)，或聯合血管內輔助治療組(其中86%的患者應用支架取栓器)。該研究因血管內輔助治療的有效性而被提前終止(mRS為0～2≤的患者比例：動脈內治療組的53.0%對對照組的29.3%，P<0.01，NNTB=4)。需要指出的是，研究自始至終強調工作流程的改進以及采用快速采集的CT成像來加強患者的選擇，從症狀發作至再灌注的中位時間為241分鍾，僅有15.5%的患者是在6小時後接受治療。
表2 急性缺血性卒中有關(血管內治療)設備的研究以及血管內療法的臨床隨機試驗總結
澳大利亞溶栓時間延長對急性神經功能缺損的影響―動脈內治療(EXTEND-IA)試驗，是近期發表的第三項研究，該研究與使用栓子清除術進行機械取栓和去除卒中血凝塊使血管再通(MRRESCUE)試驗一樣，采用CT灌注成像檢查，將具有良好不匹配成像的入組患者隨機分為兩組，分別在症狀發作4.5小時內單用IVrtPA治療或IVrtPA加支架取栓器的機械血栓切除術。繼MRCLEAN試驗之後，該項試驗也是在每組僅入組35例患者後就提前停止，原因是技術有效性有利於血管內治療，且在次要臨床有效性轉歸方麵也表現出獲益(mRS為0～2的患者比例：IVrtPA聯合支架取栓器治療組的71.4%對單用IVrtPA治療組的40.0%，P<0.01，NNTB=3)。
首選應用SOLITAIRE進行血栓切除術的血管內治療(SWIFTPRIME)試驗是第四項試驗，該試驗也在入組了196例患者後因血管內治療的有效性而提前終止。該項研究發現，對於接受rtPA治療、能夠在大腦前循環阻塞6小時內進行導管介入治療的患者，聯合應用血栓切除術優於單用IVrtPA治療(mRS為0～2的患者比例：聯合血管內治療組的60.2%對單用IVrtPA治療組的35.5%，P<0.01，NNTB=4)。
圖3 在6項動脈內治療與單用藥物治療對比的試驗中，比較再灌注率、至再灌注時間與有良好轉歸患者百分比的關係
框3 患者的信息
基於成像選擇患者
在取栓設備技術進步的同時，新的神經係統成像技術也已經發展為可以對阻塞的動脈進行定位，並評估缺血半暗帶的範圍、側支循環血流狀況以及梗死核心區域，從而改善了對適合血管內療法患者的選擇。另外，在近期的試驗中，這些工具被用於輔助或替代臨床入選標準，用於識別哪些患者最可能從急性再灌注治療中獲益，並排除那些再灌注治療無用或危險的患者。然而，盡管CT或磁共振血管造影可以高度準確地識別出近端動脈閉塞，但哪一種是最理想的成像形式(CT與磁共振血管造影相比)、識別缺血半暗帶的最佳標誌物(如對比劑推注通過時間，血流量和容積測定)以及進行成像檢查帶來的潛在不良後果(如對比劑損傷和治療時間的延誤)，目前仍然存在爭議。由於半暗帶是一個可逆性腦缺血區域，因此，如果成像技術能提供有關半暗帶及其範圍、並與不可逆性缺血核心區區分開的高質量信息，將有助於指導卒中的治療。
第一項有關幾種灌注成像的研究[通過彌散和灌注成像檢查了解卒中演變研究-2(DEDUSE-2)，是一項非對照、前瞻性隊列研究，該研究納入了99例急性卒中患者。結果顯示，對於具有良好半暗帶成像(即半暗帶與梗死核心區比值>1.8)的患者，接受成功的再灌注與無再灌注者相比，90天轉歸較好(mRS評分為0～2的患者比例：有再灌注者的56.5%對無再灌注者的31.3%，P=0.04)。而在缺乏良好半暗帶成像的患者中，沒有觀察到獲益(mRS評分為0～2的患者比例：有再灌注者的25.0%對無再灌注者的22.2%，P>0.99)。MRRESCUE試驗是1項2b期、開放標簽、隨機、盲式轉歸臨床試驗，納入了118例AIS患者29，與DEDUSE-2試驗相反，該試驗顯示，對於有良好半暗帶成像的患者，機械血栓切除術未帶來獲益(機械血栓切除術組的20.6%對藥物治療組的26.5%，P=0.78)。這兩項研究的不同之處在於：⑴DEDUSE-2試驗僅基於磁共振成像來選擇患者，而MRRESCUE試驗中，在用於分析的患者中，有20%接受了CT灌注成像檢查，這就造成了半暗帶界定的分析中存在異質性;⑵DEDUSE-2試驗定義半暗帶與缺血核心區比值>1.8，最大梗死核心區體積為70ml，而MRRESCUE試驗采用的半暗帶與缺血核心區比值較小，為>1.4，最大梗死核心區體積較大，為90ml。這些方法學上的差異可能導致了MRRESCUE試驗與DEDUSE-2試驗相比，再灌注治療無用率較高。近期的EXTEND-IA試驗32采用了與MRRESCUE試驗研究者相似的流程，但治療時間點較早(<4.5小時)，可以確認再灌注療法在改善轉歸方麵的益處，效應量與DEFUSE-2試驗相似。
近期的隨機臨床試驗采用了不同的方法選擇患者：⑴如MRCLEAN試驗，是采用一種實用而簡單的方法，即通過CT血管造影來識別近端動脈閉塞，並僅根據時間窗(<6小時)來選擇研究對象;⑵如ESCAPE試驗和SWIFTPRIME試驗，是采用普通頭部CT(未用對比劑)來評估早期梗死跡象(即梗死核心)，ESCAPE試驗中一些患者的時間窗<12小時，SWIFTPRIME試驗中一些患者的時間窗是<6小時;⑶在ESCAPE試驗中，對部分患者加做了CT血管造影來評估側支循環供血情況;⑷在SWIFTPRIME試驗以及在EXTEND-IA試驗的部分患者中，半暗帶成像是4.5小時內采用CT或MRI灌注成像連同血管造影來確認阻塞的動脈。一種方法是否優於另一種方法，目前尚不明確，但所有3種方法目前均已在隨機臨床試驗中用於選擇可從輔助性動脈內治療中獲益的患者。應對基於增強選擇過程中剔除的患者數進行仔細檢查。EXTEND-IA研究中，依據灌注成像的選擇標準，在其他方麵符合條件的患者中，僅有25%被剔除在外。總體而言，在819例接受IVrtPA治療、並接受研究篩查的患者中，僅有70例(8.5%)被隨機分組，沒有入組資格的最常見原因是不存在大動脈閉塞。腦缺血區測量方法的準確性和可靠性仍需要進一步改進。正如近期一篇有關采用灌注成像進行選擇的綜述所指出的：“在改變臨床實踐之前，先提高科學技術”才是明智的。對於血流量和體積的閾值，尚未達成理想的共識，而且也未在不同類型和成像方式的掃描儀上進行驗證，這些不足仍妨礙了其在臨床實踐中的應用。準確的成像參數需要進行標準化，每種方法都需要進行互相測試比較。目前也尚不清楚因獲取和分析這種先進的“半暗帶”成像結果而延誤的時間(即最長可達30分鍾)，是否會抵消其他病理生理學信息能夠提供的、有關最佳血管內治療患者選擇的有效性優勢，而這些選擇(標準)是影像學研究有可能提供的。所以，就像ESCAPE和MRCLEAN試驗中一樣，一些學者已推薦使用一個簡化的路徑，即初始采用頭部CT評估早期梗死變化，並單用確診性CT血管造影進行血管內治療分類40-42。由於AIS治療的時間緊迫，除非(半影)成像技術變得快速、簡便以及準確，否則，半暗帶成像的作用有可能減小，如隻能被用於評估非典型表現或推遲的治療窗內(如>6個小時或卒中後蘇醒)。
血管內(治療)試驗的比較
卒中介入治療Ⅲ(IMSⅢ試驗、SYNTHESISEXP試驗以及MRRESCUE試驗，測試了各種第一代動脈內治療策略對近端動脈阻塞的療效。最近發表的研究試驗與以往的研究相比，三個關鍵的不同在於：⑴實質性再灌注的發生率;⑵至再灌注的時間;⑶在確定近端動脈閉塞的基礎上來選擇(患者)。
(未完待續。後續內容包括血管內治療試驗比較的其他內容、未來方向、循證指南及總結)
[JAMA2015;313(14):1451-1462.doi:10.1001/jama.2015.305]
