意義 有關BRCA1或BRCA2(BRCA1/2)中的特定突變與癌症危險之間關係的信息有限。
設計、場所和參與者 對1937-2011年期間(中位數，1999年)確診並發現攜帶疾病相關的BRCA1或BRCA2突變的女性，進行了一項觀察性研究。該國際性樣本包括19581名BRCA1突變攜帶者和11900名BRCA2突變攜帶者，來自6大洲的33個國家的55個中心。我們根據突變類型、功能和核苷酸位置，對乳腺癌和卵巢癌的風險比進行了評估。我們還評估了RHR，即乳腺癌風險比與卵巢癌風險比的比值。RHR值大於1表明乳腺癌危險增加;RHR值小於1表明卵巢癌危險增加。
暴露BRCA1或BRCA2突變。
主要轉歸和檢測指標 乳腺癌和卵巢癌的危險。
結果 在BRCA1突變攜帶者中，9052名(46%)女性被診斷為乳腺癌，2317名(12%)被診斷為卵巢癌，1041名(5%)被診斷同時患乳腺癌和卵巢癌，7171名(37%)無癌症。在BRCA2突變攜帶者中，6180名(52%)女性被診斷為乳腺癌，682名(6%)被診斷為卵巢癌，272名(2%)被診斷同時患乳腺癌和卵巢癌，4766名(40%)無癌症。在BRCA1中，我們識別出3個乳腺癌聚簇區域(BCCR)，位於c.179至c.505[BCCR1，RHR=1.46，95%可信區間(CI)為1.22～1.74，P=2×10-6]、c.4328至c.4945(BCCR2，RHR=1.34，95%CI為1.01～1.78，P=0.04)，以及c.5261至c.5563(BCCR2′，RHR=1.38，95%CI為1.22～1.55，P=6×10-9)。我們還識別出1個卵巢癌聚簇區域(OCCR)，從c.1380至c.4062(大致為外顯子11)，RHR=0.62(95%CI為0.56～0.70，P=9×10-17)。在BRCA2中，我們觀察到分布在c.1至c.596區間的多個BCCR(BCCR1，RHR=1.71，95%CI為1.06～2.78，P=0.03)、c.772至c.1806(BCCR1′，RHR=1.63，95%CI為1.10～2.40，P=0.01)，以及c.7394至c.8904(BCCR2，RHR=2.31，95%CI為1.69～3.16，P=0.00002)。我們還識別出3個OCCR：第1個(OCCR1)分布在c.3249至c.5681，鄰近c.5946delT(6174delT，RHR=0.51，95%CI為0.44～0.60，P=6×10-17)。第2個OCCR分布在c.6645至c.7471(OCCR2，RHR=0.57，95%CI為0.41～0.80，P=0.001)。導致無義介導衰變的突變與不同乳腺癌或卵巢癌危險相關，也與BRCA1和BRCA2突變攜帶者的乳腺癌診斷年齡提前相關。
結論和相關性乳腺癌和卵巢癌的危險，因BRCA1/2突變類型和位點而異。經恰當的驗證後，這些數據可能對於BRCA1和BRCA2突變攜帶者的危險評估和癌症預防決策製定具有意義。
[JAMA2015;313(13):1347～1361.doi:10.1001/jama.2014.5985]
