下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis, DVT）形成是人工全髖關節置換術後最常見的並發症之一，嚴重影響患者的生活質量乃至生命安全，因此，國內外眾多權威指南一致推薦髖關節置換術患者若無禁忌證應予抗凝治療。目前，這一觀念已經深入人心，但臨床對髖關節置換術後患者血栓預防的時限仍缺乏足夠認識。
因此，為了探索髖關節置換術後血栓預防的最佳時限及其安全性和有效性，為臨床提供明確的循證醫學證據，本前瞻性研究將觀察比較髖關節置換術後利伐沙班預防7 天和35 天對患者凝血指標的影響，從凝血標誌物水平評估不同預防時限對於術後抗凝的意義，以期為髖關節置換術後抗凝策略的製定提供臨床依據。
資料與方法
1、臨床資料
本研究選取了在我院行人工全髖關節置換術患者40 例，術前采用電腦數字隨機分組法隨機分為兩組：利伐沙班短期抗凝組20 例（術後6 ～ 10 小時內開始口服利伐沙班，10mg，Qd，7 天）；利伐沙班延長抗凝組20 例（術後6 ～ 10 小時內開始口服利伐沙班，10mg，Qd，35 天）。
對於術前48 小時內行多普勒檢查提示VTE 者；近期手術史、活動性出血或出血傾向者；近期應用纖溶製劑、抗凝藥物或抗血小板凝集藥物者；懷孕、哺乳期或育齡期未避孕婦女；嚴重肝腎疾病或其他伴隨疾病影響藥物代謝及凝血的患者，均予以排除。
患者術中均輕柔操作，盡量避免損傷，術後除口服利伐沙班抗凝外輔以常規物理預防措施，包括抬高患肢，主被動活動下肢，術後早期下地，應用足底靜脈泵、逐級加壓彈力襪或間歇性充氣加壓裝置等。
2、實驗方法
2.1 檢測指標：本研究所測量的指標包括雙下肢靜脈彩超及血液高凝狀態標誌物，後者主要包括凝血酶- 抗凝血酶Ⅲ複合物(TAT)、凝血酶原片段F1+2 (F1+2)、纖維蛋白原（Fib）及D-二聚體(D-Dimer)。
2.2 標本的采集與保存：術前48h 內及術後第1、7、35 天采集肘靜脈血樣。TAT 標本采集及保存方法如下：應用3.8%枸櫞酸鈉（枸櫞酸鈉：血液=1:9）作為抗凝劑采集標本，並將標本在采集後的30分鍾內於2℃～8℃，1000×g 離心15 分鍾，取上清即刻檢測或置於-20℃或-80℃凍存待檢。F1+2 標本采集及保存方法如下：將收集於血清分離管的全血標本在室溫放置2小時或4℃過夜，然後1000×g離心20分鍾，取上清即刻檢測或置於-20℃或-80℃凍存待檢。D-dimer及FIB標本采集與保存方法：檸檬酸鈉血凝管采集周靜脈血液，1000×g離心30 分鍾，取上層血漿待檢。雙下肢靜脈超聲檢查則分別於術前48 小時內及術後第7、第35 ～ 42天進行。研究具體流程見圖1。
圖1 研究方案流程圖
2.3 檢測方法：D-dimer 采用免疫比濁法，FIB 采用凝固法。TAT 及F1+2 的檢測均采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）
2.4 試劑盒及其他儀器：檢測TAT及F1+2 所需試劑盒均由武漢優爾生商貿有限公司生產，編號分別為E90831Hu（TAT） 和E90710Hu（F1+2）。檢測D-dimer及Fib 所需試劑盒由美國Instrumentation Laboratory Company 生產，分別為D- 二聚體試劑盒及纖維蛋白原測定試劑盒( 凝固法)。試驗所用離心機為白洋8600A 醫用低速離心機。試驗所用恒溫水槽為上海一恒科技有限公司生產的DK-8D 型電熱恒溫水槽。試驗所用酶標儀為BIORAD公司生產的550 型號酶標儀。所有操作均嚴格按照說明書進行。
2.5 統計學方法：應用SPSS16.0 軟件進行統計學分析，數據以均數表示，計量資料采用t檢驗，以P<0.05 為差異有顯著意義，P<0.001 為差異有極顯著意義。
實驗結果
研究共入組完成40 例患者，其中短期抗凝組20 例，女性12 例（60.0%），男性8 例（40.0%），平均年齡61.3 歲（42 ～ 78 歲）；長期抗凝組20 例，其中女性11 例（55.0%），男性9 例（45.0%），平均年齡為60.1 歲（37 ～ 76 歲）。術前診斷均為股骨頭缺血性壞死（100.0%）。手術均采用非骨水泥固定假體。各組患者術前及術後第1、7、35 天各項凝血指標及下肢靜脈彩超檢查結果見表1。TAT、F1+2、FIB 及D-dimer水平變化，見圖2。
表1 各組患者術前及術後第1、7、35 天各項凝血指標
圖2 兩組患者術前及術後第1、7、35 天凝血指標FIB、D-dimer、TAT 及F1+2 變化
組內縱向比較可見，總體上兩組患者術後第1、7、35天凝血指標TAT、F1+2、及D-dimer 水平較術前均有增高，術後第7 天FIB 濃度較術前亦有增高，且以上差異均具有顯著意義（P<0.05）。
兩組患者術後TAT 及D-dimer 濃度的最高值均出現在術後第1 天，而F1+2 及FIB 濃度的最高值出現在
術後第7 天。兩組患者術後第35 天的TAT、F1+2、及D-dimer 水平較術前水平均有明顯增高，差異具有極顯著
意義（P<0.001）；FIB 亦有所增高，但差異不具有顯著意義（P>0.05）。
組間比較可見，在術後第35 天，長期抗凝組患者在TAT、及F1+2方麵均要低於短期抗凝組，差異具有顯著
意義（P<0.05）；但與短期抗凝組比較，長期抗凝組患者D-dimer 水平稍低，FIB 水平略高，二者差異均不具有顯著意義（P>0.05）。兩組患者術後第7 天及35 天下肢靜脈彩超均未發現靜脈血栓形成。
結果討論
下肢深靜脈血栓形成是人工全髖關節置換術後重要並發症，是置換術後的密切關注點。血液高凝狀態是深靜脈血栓形成過程中一個重要原因，也是治療和預防深靜脈血栓形成的重要方麵。血液高凝狀態的監測則有賴於一係列的凝血標誌物。
該研究中所選用的四種指標——凝血酶- 抗凝血酶Ⅲ複合物(TAT)、凝血酶原片段F1+2(F1+2)、D 二聚體(D-Dimer)及血漿纖維蛋白原（FIB）在凝血和纖溶係統的激活與反應過程中個發揮重要作用，常常作為評估機體是否處於高凝狀態的標誌物。彩色多普勒超聲檢測廣泛應用於術後患者DVT 的篩查與監測，其敏感性與特異性均較高，對於遠端DVT 的診斷，敏感性和特異性甚至可達到97% 和94%。利伐沙班是直接Xa 抑製劑，可抑製內源性和外源性凝血途徑，起到抗凝作用。研究表明，與依諾肝素相比，利伐沙班具有良好的有效性和安全性，且不需要監測INR。
本次研究中兩組患者術後7 天內各項凝血標誌物水平較術前均有顯著增高，表明了髖關節置換術後早期凝血機製的激活現象。同時研究還發現TAT、F1+2 及D-dimer 四項凝血標誌物的增高水平可以持續到術後第35 天，且較術前水平差異具有極顯著意義（P<0.001），表明術後第35天血液仍處於高凝狀態，因此可以認為人工全髖關節置換術後凝血過程的激活持續時間可達35 天。該結論與Galsteret al 及H.arnesen 等的研究結論是一致的。
在術後第35 天的三項水平仍增高的凝血標記物中，長期抗凝組患者在TAT 及F1+2 含量方麵均要低於短期抗凝組，且差異具有顯著意義（P<0.05）；而在D-dimer 方麵雖有所降低，但差異卻不具有顯著意義。表明口服抗凝藥物利伐沙班配合物理抗凝措施在降低術後高凝狀態程度方麵具有一定作用，同時也表明該法不能完全消除人工全髖關節置換術後血液的高凝狀態。
但我們也注意到，在本研究的各觀察點，短期抗凝組（7天）患者的凝血標誌物在達到高峰後也處於下降趨勢，且明顯低於高峰值。而既往研究表明，DVT發生患者的凝血標記物多持續處於高水平，甚至超過正常的峰值水平。因此該結果符合無DVT 形成的患者的凝血標誌物的變化趨勢。該研究中兩組共40 例患者術後第7 天及35 天下肢靜脈彩超均未發現靜脈血栓形成。這與以往的研究所報道的髖關節術後深靜脈血栓形成的發生率存在差別。Edelsberg J 報道即使采取血栓預防性治療，症狀性DVT 的發生率仍可達到3%，其中0.4% ～ 1.2% 的患者可發展為致死性肺栓塞。
而Leclerc JR 等則報道經低分子肝素預防後歐美患者的總DVT發生率仍可達到29% ～ 33%。國內邱貴興等報道THA及TKA 術後DVT 發生率低分子肝素預防組術後DVT發生率仍可達11.8% (8/68)。因此，即便是應用綜合預防的患者，術後也僅能降低發生率，而難以完全避免血栓的發生。
DVT檢查的金標準為靜脈造影檢查，為上述既往研究采用。而本研究采用彩超檢查，不除外出現假陰性結果。彩色多普勒超聲探查敏感性與特異性雖較高，但是由於受肥胖、水腫、局部解剖及深靜脈解剖變異的影響，如下腔靜脈和髂靜脈解剖位置較深，以及1/3 以上的正常人群可能會有雙股靜脈，而血栓可能僅局限於其中的一支，因而在行超聲檢查時如果觀察到的是另一支通暢的靜脈，就有可能出現漏診。因此，精確的診斷仍需依賴靜脈造影檢查。
但該研究中40 例患者均未有明確下肢靜脈DVT 症狀，如下肢腫脹、疼痛、Homan 征陽性等。因此即便彩超檢查可能出現假陰性結果，我們依舊可以認為該研究中患者沒有症狀性DVT 的發生。所以，我們仍可以得出結論髖關節置換術後，在凝血標記物峰值（術後1 ～ 7 天出現）後的高凝狀態雖可持續35 天，但卻未必導致下肢深靜脈血栓的形成。
這與目前DVT 發生時間的研究結論是相符合的。目前研究認為，髖關節置換術後1～17天為DVT多發期，術
後1～7天為高峰期，17～24天後發生率明顯降低。國內查振剛等研究表明關節置換術後1 ～ 7天內DVT的發生率為7.7%，8 ～ 14 天內發生率為2.6%，而15 ～ 28天後的發生率僅為0.9%。由於本次研究中兩組患者均未出現下肢DVT 陽性結果，因此我們不能通過本次研究來得出長期抗凝35天與短期抗凝7天，對於降低術後下肢DVT發生率的明確結論。
實驗結論
綜上所述，該研究可得出以下結論：
（1）髖關節置換術後存在凝血機製的早期激活現象，且高凝狀態持續時間可達35天。
（2）延長抗凝至術後第35天可以降低術後血液的高凝狀態的程度，但不能完全消除術後高凝狀態的持續時間。
（3）凝血標記物峰值後的持續至35天的高凝狀態，未必導致下肢深靜脈血栓的形成。
（4）基於超聲結果，長期抗凝35天與短期抗凝7天相比，對於降低術後下肢深靜脈血栓形成的發生率尚不能得出明確結論。
不足之處探討
該研究尚存在以下缺陷：
首先，術後隨訪不充分。術後第7 天到底35 天之間缺乏1 到2 次隨訪（術後第14 及21 天），再次進行類似研究時，可於該空窗期安排隨訪。其次，樣本例數相對較少。本研究共入組完成40 例患者，雖滿足統計學及研究意義，但總體例數較少，因此要得出抗凝最佳時限，尚需進一步進行大樣本研究。最後，下肢靜脈血栓的檢測方法可能不充分。為排除超聲檢測的假陰性結果，後續研究可使用靜脈造影的方法來進行下肢深靜脈血栓的檢測。
